肝星状细胞与肌成纤维细胞通过骨桥蛋白(OPN)和FGF18介导的细胞间通讯促进肝纤维化

本研究揭示了肝纤维化进程中肝星状细胞(HSCs)与肌成纤维细胞间通过FGF18-骨桥蛋白(OPN)信号轴建立的级联放大机制。研究人员发现FGF18选择性激活αSMA+ HSCs产生OPN，后者特异性诱导静止期HSCs表达促纤维化基因，形成正反馈循环。该发现为理解肝纤维化进展提供了新的细胞互作范式，并为靶向干预提供了潜在靶点。

　　

慢性肝病导致的肝纤维化是全球健康重大负担，可进展为肝硬化甚至肝癌。尽管已知肝星状细胞(HSCs)在纤维化中起核心作用，但静止期HSCs与活化HSCs/肌成纤维细胞间的互作机制尚不明确。尤其值得注意的是，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)已成为肝纤维化的主要诱因，但驱动其进展的分子机制仍有待阐明。

日本东京都江东区东京大学医学研究所的研究团队在《iScience》发表研究，通过整合原代细胞培养、转基因小鼠模型和单细胞测序技术，揭示了FGF18-OPN信号轴在肝纤维化中的关键作用。研究发现FGF18能特异性诱导培养激活的αSMA⁺ HSCs高表达OPN，而OPN选择性地激活静止期HSCs的促纤维化程序，形成细胞间正反馈循环。这一发现为理解肝纤维化进展提供了新的分子机制，并为开发靶向治疗策略提供了理论依据。

研究主要采用以下关键技术：1) 密度梯度离心分离原代HSCs；2) 基因表达分析（RNA-seq和qPCR）；3) 蛋白质检测（ELISA）；4) 免疫荧光染色定位蛋白表达；5) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据分析；6) 转基因小鼠模型（Cflar^LKO和Fgf18 Tg）构建。样本来源于24周龄以上野生型雌鼠及基因工程小鼠。

FGF18和TGFβ增加新鲜分离HSCs中Spp1表达
RNA-seq分析显示FGF18与TGFβ共同上调61个基因，其中骨桥蛋白编码基因Spp1在多种肝纤维化模型中与Fgf18表达显著相关。

FGF18在培养激活的αSMA⁺ HSCs中强效诱导OPN产生

培养5天的活化HSCs中，FGF18与TGFβ协同使Spp1表达提升10.9倍，OPN分泌量显著增加。值得注意的是，OPN仅能激活新鲜分离的静止期HSCs，对已活化细胞无作用。

FGF18通过FGFR1/2-MEK依赖途径传递信号
敲低实验显示FGFR1主要调控Spp1表达，FGFR2主导Ccnd1诱导。MEK抑制剂U0126可完全阻断FGF18的基因诱导效应。

体内OPN定位于αSMA⁺肌成纤维细胞
免疫组化证实纤维化肝脏中OPN与αSMA⁺区域共定位，但与desmin⁺静止期HSCs无重叠。

肌成纤维细胞通过Spp1/整合素通路向HSCs传递信号

scRNA-seq分析显示肌成纤维细胞高表达Spp1和Fgfr1，通过整合素受体向HSCs发送信号，而HSCs主要表达Fgfr2。

该研究首次阐明FGF18通过差异激活HSCs亚群建立细胞间正反馈循环的机制：FGF18刺激活化HSCs产生OPN，后者激活邻近静止期HSCs，形成促纤维化信号放大环路。这一发现不仅深化了对肝纤维化机制的理解，还为开发靶向FGF18-OPN轴的治疗策略提供了依据。研究同时揭示FGF18与治疗MASH的FGF21存在细胞特异性差异，为精准干预提供了重要参考。这些发现对肝纤维化及相关恶性肿瘤的治疗具有重要转化价值。