实验室闭环机器学习范式重塑脑靶向递药系统设计：从试错到数据驱动的革命性跨越

本研究针对纳米药物递送系统(DDSs)脑靶向效率低、设计机制不明等难题，创新性地构建了融合17,600个特征的实验室闭环机器学习框架。研究人员通过分析9,500篇文献数据，开发出预测精度达Pearson 0.522的LightGBM模型，首次揭示粒径、zeta电位和转运机制是影响血脑屏障(BBB)穿透的关键参数，并成功设计出脑胶质瘤(GBM)模型中EEF提升26倍的新型纳米制剂。该研究开创了人工智能驱动纳米药物设计的新范式，为中枢神经系统疾病治疗提供突破性解决方案。

　　

中枢神经系统疾病治疗长期面临药物难以穿透血脑屏障(BBB)的困境。虽然纳米药物递送系统(DDSs)展现出突破这一屏障的潜力，但传统试错式研发面临效率低下、关键参数不明等挑战。统计显示，现有纳米药物的脑部递送效率仅比游离药物提高3.19倍，且影响其分布的因素复杂多样——从纳米粒(NP)的理化特性到疾病模型、给药途径等生物特征，形成多维度的设计难题。更严峻的是，临床转化成功率极低，亟需建立数据驱动的理性设计方法。

复旦大学等机构的研究团队在《Cell Biomaterials》发表突破性研究，开创性地将实验室闭环(lab-in-the-loop)机器学习框架应用于脑靶向DDSs设计。这项研究通过整合半个世纪以来9,500篇文献的17,600个特征参数，构建了目前最全面的脑靶向纳米药物数据库，并开发出预测性能显著优于传统统计方法的智能算法。研究不仅首次系统揭示了粒径、表面电位等关键设计参数的作用规律，更通过贝叶斯优化设计出在胶质瘤模型中递送效率提升26倍的新型纳米制剂，为中枢神经系统疾病治疗提供了革命性的研发范式。

研究团队采用三项核心技术方法：首先通过PubMed系统检索构建包含1,312个样本的脑靶向DDSs特征数据库；其次开发LightGBM等7种机器学习算法，以增强递送效率(EEF)为输出指标进行模型训练；最后结合贝叶斯优化和体内外实验验证，在正交GBM模型中评估优化制剂的治疗效果。实验采用动态光散射(DLS)表征纳米制剂理化性质，通过小动物活体成像定量脑部积累量，并运用MRI监测肿瘤进展。

数据库构建与特征分析
研究人员系统分析了1970-2024年间脑靶向DDSs的研究趋势，发现聚合物纳米粒(58.8%)和脂质体(LPs)是最常用载体，肽类靶向配体(69.2%)占主导地位。值得注意的是，54.7%研究使用健康动物模型，81.5%采用静脉给药途径。通过全流域图可视化分析，揭示了制剂类型、PEG修饰、表面涂层等结构特征与生物策略间的复杂关联。

机器学习模型开发与验证
在7种测试算法中，LightGBM回归器(LGBR)表现出最优预测性能(Pearson 0.522，RMSE 0.368)，显著优于线性回归等传统方法。特征重要性分析显示转运机制、粒径和zeta电位是影响脑靶向效率的三大关键因素。SHAP分析证实主动转运、较小粒径(15-200 nm)和适度正电荷(+10-20 mV)最有利BBB穿透，而PEG化虽延长循环时间但可能阻碍内皮细胞转运。

关键参数的实验验证
研究设计了三组不同粒径LPs(LP-large>200 nm，LP-middle 50-100 nm，LP-small<50 nm)和两组不同电荷制剂(LP-high +15 mV，LP-low -10 mV)。活体实验证实模型预测：小粒径组脑积累量最高，正电荷组比负电荷组效率提升3倍以上，与算法预测高度一致。

多维空间预测与新型DDSs设计
通过降维和贝叶斯优化，研究在数百万种可能组合中锁定高效配方。设计的LP-1(粒径85 nm，zeta +18 mV)实际EEF达预测值的92%，显著优于参照制剂。在正交GBM模型中，AI优化的Recom-NP4和Recom-LP4分别展现26.2倍和7.0倍的脑靶向提升，肿瘤抑制效果显著优于临床对照药Doxil和文献最优参照组。

这项研究开创了纳米药物研发的新范式，其重要意义体现在三方面：首先，建立的开放数据库首次系统整合了脑靶向DDSs的设计参数与性能数据；其次，实验室闭环框架实现了从经验驱动到数据驱动的范式转变，使设计迭代速度提升数十倍；最后，研究揭示的粒径-电荷-转运机制协同规律为理性设计提供了理论基础。尽管存在临床转化等挑战，该研究为突破血脑屏障这一"终极边界"提供了智能解决方案，将加速阿尔茨海默病、胶质瘤等神经系统疾病的治疗突破。微软亚洲研究院与上海交通大学的合作也展现了跨学科融合在生物医学领域的巨大潜力。