综述：焦亡，病原体感染过程中的双刃剑：一篇综述

这篇综述系统阐述了焦亡（pyroptosis）在病原体感染中的双重作用：通过炎症性细胞死亡清除病原体复制生态位，但过度激活会导致组织损伤。文章聚焦病毒（如SARS-CoV-2、HIV-1）和细菌（如结核分枝杆菌、志贺菌）通过效应蛋白调控焦亡通路（如GSDMD切割、NLRP3炎症小体激活），揭示了病原体逃逸免疫监视的新机制，为靶向焦亡（如Cys191抑制剂）的感染性疾病治疗提供了新视角。

　　

焦亡的信号通路机制

焦亡是一种由gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的程序性细胞死亡（PCD），其核心特征包括细胞膜孔道形成、渗透压失衡及促炎因子（如IL-1β、IL-18）释放。经典通路依赖caspase-1激活，而非经典通路则由caspase-4/5/11触发。最新研究发现，神经损伤诱导蛋白1（NINJ1）通过形成膜孔促进乳酸脱氢酶（LDH）等大分子释放，而GSDMD的棕榈酰化修饰（Cys191）是其膜定位和孔道组装的关键步骤。

病毒感染中的焦亡调控

激活机制：

• 冠状病毒：SARS-CoV-2通过N蛋白激活NLRP3炎症小体，或通过3CL^pro切割GSDMD；其NSP6通过阻断自噬流激活caspase-1。
• HIV-1：不完全感染触发IFI16感应病毒DNA，导致CD4⁺T细胞焦亡；病毒蛋白Vpr激活GSDME-NINJ1轴引发神经元死亡。
• 流感病毒：ZBP1识别病毒NP/PB1蛋白后激活RIPK3-caspase-8通路，而GSDME介导的肺泡上皮细胞焦亡加剧“细胞因子风暴”。

抑制策略：

• SARS-CoV-2：PLP蛋白酶抑制NLRP3活化，NSP5切割GSDMD产生无功能片段。
• 人乳头瘤病毒（HPV）：通过TRIM21泛素化降解IFI16炎症小体。
• 非洲猪瘟病毒（ASFV）：S273R蛋白酶切割GSDMD阻断孔道形成。

细菌感染中的焦亡博弈

促焦亡途径：

• 结核分枝杆菌：ESX-1分泌系统破坏吞噬体膜，释放PAMPs激活NLRP3；PE_PGRS19直接结合NLRP3的NACHT结构域。
• 志贺菌：T3SS组分MxiH被NAIP2识别，触发NLRC4炎症小体组装。
• A组链球菌（GAS）：毒力因子SpeB切割GSDMA，诱发皮肤上皮细胞焦亡。

抗焦亡逃逸：

• 结核分枝杆菌PtpB：劫持宿主泛素系统去磷酸化膜磷脂，阻断GSDMD-N膜定位。
• 志贺菌IpaH7.8：泛素化降解人源GSDMD。
• 沙门菌SpvC：通过ADP-核糖化抑制caspase-4自剪切。

治疗潜力与展望

靶向焦亡关键节点（如GSDMD Cys191）的小分子（如双硫仑、DMF）在脓毒症和神经炎症模型中显示疗效。NINJ1抗体或棕榈酰化抑制剂可能成为新型抗感染策略。未来需探索病原体与宿主在焦亡通路中的共进化关系，以及跨细胞死亡途径（如凋亡-焦亡串扰）的免疫调控网络。

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