综述：迈向精准医学的骨关节炎治疗进展：整合再生医学、基因疗法与昼夜节律生物学

这篇综述系统探讨了骨关节炎（OA）治疗的前沿策略，提出整合再生医学（如间充质干细胞MSCs）、基因疗法（靶向SOX9/MMP-13等）、生物材料（水凝胶/纳米颗粒）及昼夜节律调控（BMAL1/PER2）的精准医学路径，强调通过靶向细胞器（线粒体/过氧化物酶体）代谢和炎症通路（PPARγ/NF-κB）实现疾病修饰，为OA的个性化治疗提供新范式。

　　

引言

骨关节炎（OA）作为全球致残率最高的关节疾病，其病理特征包括关节软骨退化、滑膜炎症和疼痛异质性。传统非甾体抗炎药仅能缓解症状，而新兴的再生医学策略正从根源上改变OA治疗格局。

再生疗法：干细胞的应用与挑战

间充质干细胞（MSCs）因其软骨分化潜能和免疫调节能力成为研究热点。动物实验中，MSCs通过分泌生长因子（如TGF-β）和激活SMAD2/3通路促进软骨修复，但临床结果显示其更擅长改善症状而非结构重建。胚胎干细胞（ES细胞）和诱导多能干细胞（iPS细胞）虽具多能性，但存在伦理争议和致瘤风险。当前瓶颈在于细胞存活率低和个体疗效差异，未来需结合基因修饰（如过表达Gremlin-1）或3D生物打印技术优化。

昼夜节律：软骨生物钟的调控奥秘

核心时钟基因BMAL1/CLOCK通过调控SOX9和COL2A1表达维持软骨稳态。OA患者软骨中BMAL1阳性细胞减少，而PER2异常与炎症相关。小分子化合物如SR8278（Rev-Erb拮抗剂）可通过激活BMAL1延缓软骨退化。有趣的是，机械负荷能通过YAP/TAZ通路重置软骨生物钟，提示运动疗法与药物联用的潜力。

基因治疗：代谢与炎症的双刃剑

靶向代谢异常是OA治疗新方向。过氧化物酶体基因Nudt7和Acot12失调导致脂质堆积，而PPARγ激动剂可恢复β-氧化平衡。线粒体分裂蛋白Drp1的异常激活会加剧ROS产生，而Parkin介导的线粒体自噬缺陷加速软骨凋亡。基因递送系统（如慢病毒载体）已成功在动物模型中过表达CLOCK基因，延缓软骨衰老。

生物材料：智能递送的革命

天然聚合物如透明质酸（HA）和壳聚糖通过修饰可延长关节内滞留时间。例如，酪胺交联HA负载表没食子儿茶素（EGCG）能减少MMP-13释放；PLGA纳米颗粒可实现抗炎药（如依托考昔）的缓释。最新研究显示，木质素-聚己内酯（PCL）纳米纤维兼具抗氧化和软骨再生功能。

结论与展望

OA的异质性要求多模态精准治疗：通过生物标志物分层患者，联合MSCs疗法、时钟基因调控和响应式生物材料，靶向特定分子内型（如代谢型或炎症型）。未来需解决干细胞标准化、基因递送安全性及国际监管协调等挑战，最终实现从症状管理到疾病修饰的跨越。