综述：爱泼斯坦-巴尔病毒与多发性硬化症：从非人灵长类动物模型中汲取的经验教训

这篇综述深入探讨了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）作为多发性硬化症（MS）主要环境诱因的作用机制，提出通过整合感染年龄、HLA-DR15单倍型、CD8+ T细胞缺陷等风险因素，优化非人灵长类动物（NHP）模型以模拟EBV驱动的MS病理过程。文章强调EBV通过分子模拟（如EBNA1与髓鞘抗原交叉反应）和免疫衰老（如CD8+ T细胞耗竭）促进中枢神经系统（CNS）自身免疫，为开发靶向免疫疗法（如EBV特异性T细胞过继移植）和预防性疫苗提供理论框架。

　　

EBV与MS的复杂关联

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染与多发性硬化症（MS）的强相关性已被流行病学研究证实——97%的MS患者血清EBV抗体阳性，且青少年期EBV感染（尤其伴传染性单核细胞增多症）使MS风险提升32倍。这种关联可能源于EBV潜伏感染B细胞后触发的分子模拟：HLA-DR15限制性CD4⁺ T细胞对EBNA1抗原的应答可交叉识别髓鞘碱性蛋白（MBP），导致中枢神经系统（CNS）自身免疫攻击。

关键风险因素的协同作用

年龄窗口效应：青春期后EBV初感染与MS风险显著相关，此时胸腺阴性选择功能减退，而Th1免疫应答达峰值。遗传易感性：HLA-DRB1 * 15:01等位基因不仅促进EBV进入B细胞，还通过提呈EBNA3家族抗原驱动交叉反应性T细胞活化。性别差异：女性传染性单核细胞增多症发病率是男性的1.7倍，可能与雌激素调控的CD4⁺/CD8⁺ T细胞比例失衡有关。维生素D缺乏：通过降低CD8⁺ T细胞上维生素D受体表达，削弱其对EBV感染细胞的细胞毒性。

CD8⁺ T细胞耗竭的核心地位

EBV特异性CD8⁺ T细胞通过识别MHC I类分子提呈的EBNA3A/B/C抗原维持病毒潜伏控制。MS患者表现出CD8⁺ T细胞功能耗竭特征：PD-1表达升高、EOMES/T-bet转录因子下调、穿孔素分泌减少。尸检研究显示，MS患者脑内EBV感染浆细胞周围存在CD107a⁺细胞毒性CD8⁺ T细胞浸润，但随年龄增长其数量锐减——50岁后CD8⁺ T细胞数量仅为儿童期的1/3，导致EBV再激活风险激增。

NHP模型的优化策略

现有实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型因缺乏B细胞EBV潜伏感染环节，难以模拟人类MS病理。综述提出改进方案：

1. 时序控制：在猕猴4-6岁（相当于人类青少年期）接种EBV类似病毒（如猕猴淋巴隐病毒LCV）；
2. 基因编辑：引入人源化HLA-DR15单倍型；
3. 免疫干预：联合抗CD8抗体耗竭与维生素D缺乏饮食；
4. 性别选择：优先使用雌性动物以匹配人类性别差异。

治疗前景与挑战

EBV靶向疗法在临床试验中展现潜力：EBNA1特异性T细胞过继治疗使70%进展型MS患者症状改善。然而，近期Ⅱ期EMBOLD研究（NCT03283826）未达主要终点，提示需优化T细胞存活率。预防性mRNA疫苗（如Moderna EBV疫苗）通过诱导广谱CD8⁺ T细胞应答，或可阻断EBV初始感染环节，从根本上降低MS发病率。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加非文献支持观点）