SE(3)等变神经网络DeepTernary精准预测靶向蛋白降解三元复合物结构

本研究针对靶向蛋白降解(TPD)领域的关键瓶颈——PROTACs和分子胶降解剂(MGD)诱导的三元复合物结构预测难题，开发了基于SE(3)等变编码器的深度学习模型DeepTernary。通过构建大规模TernaryDB数据集，该模型在未接触已知PROTAC结构的情况下，对PROTAC基准测试达到DockQ 0.65的顶尖性能，并能预测埋藏表面积(BSA)与降解效力的相关性，为TPD药物设计提供了高效计算工具。

　　

在药物研发领域，靶向蛋白降解(TPD)技术正掀起一场革命，特别是蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)和分子胶降解剂(MGDs)的出现，为传统"不可成药"靶点带来了希望。然而这些降解剂发挥作用的关键——由E3泛素连接酶、靶蛋白和小分子降解剂组成的三元复合物结构，却成为制约理性设计的瓶颈。现有实验方法如X射线晶体学和冷冻电镜不仅耗时费力，传统计算预测方法也面临构象采样效率低、精度不足等挑战。

中国人民大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，开发了名为DeepTernary的深度学习框架。该研究通过构建包含22,303个三元复合物的TernaryDB数据集，创新性地采用SE(3)等变图神经网络和基于查询的解码器，实现了对PROTAC和MGD诱导复合物结构的精准预测。模型在未见过的PROTAC测试集上达到DockQ 0.65的领先水平，预测时间仅需数秒，且计算的埋藏表面积与实验降解效力显著相关，为加速TPD药物发现提供了强大工具。

关键技术包括：1) 从PDB数据库筛选构建TernaryDB训练集；2) SE(3)等变编码器处理蛋白质-配体相互作用；3) 基于注意力的口袋点解码器预测复合物构象；4) 多初始构象采样策略；5) 埋藏表面积计算评估降解效力。

主要研究结果

TernaryDB数据集构建
研究团队从PDB中筛选46,797个潜在三元复合物，经严格质量控制（分辨率≤3.5 ?，R-free≤0.26）得到22,303个高质量复合物。数据集涵盖363个物种来源的蛋白质和多样化的配体化学空间，通过序列相似性聚类确保训练集与测试集无重叠。

DeepTernary模型架构
模型创新性地将三元复合物拆解为三个组分（蛋白1、配体、蛋白2）的图表示，通过共享权重的SE(3)等变编码器处理几何特征。对于PROTAC采用已知口袋的非结合结构，而MGD则使用结合结构进行盲对接。独特的提示引导口袋点解码器(PPPD)实现了对蛋白-配体相互作用界面的精准预测。

模型设计有效性验证
在验证集上，新型PPPD解码器使中高质量预测(DockQ>0.49)比例显著提升。研究发现单头注意力在坐标预测中优于多头结构，增加潜在嵌入维度（特别是对MGD）和适度噪声都能提升性能。对柔性PROTAC分子采用40个初始构象采样，而刚性MGD仅需单次预测。

PROTAC复合物预测性能
在22个PROTAC测试复合物上，DeepTernary平均DockQ达0.65，显著优于传统方法（RosettaDock-based方法0.44）。对含不同PROTAC的6W7O和6W8I复合物，模型准确捕捉了结构差异。预测的CRBN-BTK复合物BSA与实验降解效力呈现显著相关性，验证了计算结果的生物学意义。

MGD复合物预测突破
针对94个MGD测试复合物，模型平均DockQ达0.21，远优于蛋白-蛋白对接工具EquiDock(0.04)。研究将MGD复合物分为两类：Group1涉及结构域-结构域相互作用，Group2涉及序列模体-结构域相互作用。结果显示Group2预测更优，可能与训练集覆盖度有关。

BSA与降解效力关联
分析预测结构发现，PROTAC的BSA在1100-1500 ?²范围内与降解效力正相关。对VHL-SMARCA2系统，高BSA对应强降解能力；而CRBN-BTK系统中，中等长度连接链的PROTAC(5-11)通过减少原子冲突实现最佳降解效果，揭示了不同靶点组合的差异化设计原则。

计算效率优势
相比传统方法需数小时的计算，DeepTernary在GPU上仅需6.48秒完成PROTAC预测，MGD预测更可在1秒内完成，实现了数量级的效率提升。

这项研究通过深度学习突破了TPD领域的三元复合物预测瓶颈，其重要意义体现在三方面：技术上，SE(3)等变架构和新型解码器为复杂生物分子相互作用建模提供了新范式；应用上，模型可直接指导PROTAC/MGD的理性设计，通过BSA等指标预判降解效力；方法论上，证明非PROTAC训练集可泛化至TPD特定场景，缓解了数据稀缺难题。未来通过整合更多低分辨率数据和序列到结构预测能力，将进一步拓展该框架在TPD药物发现中的应用边界。