胰腺胰岛β细胞亚型源自生化特性不同且受营养调控的祖细胞群

本研究揭示了胰腺胰岛β细胞功能异质性的发育起源机制。研究人员通过谱系追踪技术证实，表达不同转录因子组合的M+N+和MN+祖细胞分别产生具有差异DNA甲基化特征和分泌功能的β细胞亚群。母体高脂饮食会选择性减少高功能β细胞亚群比例，而该亚群在糖尿病患者胰岛中也显著减少。这项发表于《Nature Communications》的工作首次建立了胰岛祖细胞表观遗传编程与β细胞功能异质性的因果联系，为糖尿病发病机制提供了新见解。

　　

在糖尿病研究领域，胰腺β细胞的功能异质性一直是个未解之谜。虽然已知成年胰岛中存在具有不同葡萄糖响应能力的β细胞亚群，但这些差异是随机产生还是程序性决定？是否会受发育环境影响？这些问题对理解糖尿病发病机制至关重要。传统观点认为β细胞异质性主要源于细胞状态波动，但近年研究发现某些亚群能长期保持稳定特征，暗示可能存在更深的发育根源。

为解答这些问题，范德堡大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性研究成果。通过创新性的谱系追踪技术，研究人员首次证实胰岛β细胞的功能异质性可追溯至胚胎发育期两类生化特性不同的祖细胞——同时表达Myt1和Ngn3的M⁺N⁺祖细胞与仅表达Ngn3的MN⁺祖细胞。这两类祖细胞不仅转录组存在差异，更重要的是具有截然不同的DNA甲基化特征，这些表观遗传印记会传递给后代β细胞，形成功能迥异的亚群。

研究采用了多项关键技术：1) 组合使用Myt1cCre和Ngn3nCre系统进行特异性谱系标记；2) 单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析不同亚群转录组特征；3) 全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)解析DNA甲基化差异；4) 假胰岛(PSI)重建技术进行功能验证；5) 母体高脂饮食模型研究环境因素影响；6) 人类胰岛样本分析临床相关性。

研究结果部分：
"M⁺N⁺和M⁺N⁺祖细胞衍生的β细胞具有不同特性"显示，M⁺N⁺后代β细胞增殖率更高但凋亡率更低，分泌实验证实其葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)能力显著更强。

"新生β细胞亚型具有不同转录谱"通过scRNA-seq鉴定出919个差异表达基因(DEGs)，M⁺N⁺后代高表达内质网和突触相关基因，而MN⁺后代高表达细胞骨架相关基因。

"成年β细胞亚型维持差异基因表达"发现1,867个DEGs，包括多个已知调控分泌的关键基因如电压门控钙通道(VGCC)亚基和突触结合蛋白Syt7。

"新生β细胞亚型具有不同甲基组"通过WGBS鉴定出4,091个差异甲基化区域(DMRs)，60%位于增强子区域，与差异基因表达显著相关。

"与P2 DMRs相关的基因在β细胞亚型中差异表达"证实表观遗传差异与功能差异存在关联，如Syt7基因增强子甲基化会抑制其表达。

"成年β细胞亚型携带与DEGs相关的DMRs"发现102个DMRs从新生期持续到成年期，调控分泌相关通路基因。

"几个DEGs导致β细胞亚型功能差异"通过基因操作验证Myt转录因子家族、VGCC和Syt7对分泌功能的调控作用。

"母体肥胖减少M⁺N⁺祖细胞比例"首次揭示营养因素通过改变祖细胞比例影响后代β细胞组成。

"小鼠β细胞亚型标记物可划分人类β细胞"证实该发现在人类胰岛中的保守性，且高功能亚群在糖尿病患者中减少。

这项研究具有多重重要意义：首先，建立了首个从祖细胞到功能β细胞的完整发育轨迹模型，证明功能异质性源于胚胎期表观遗传编程；其次，揭示了母体营养状态通过改变祖细胞比例影响后代糖尿病易感性的新机制；最后，鉴定出可预测人类β细胞功能的分子标记物。这些发现不仅深化了对胰岛发育的理解，也为糖尿病预防和细胞治疗提供了新靶点。特别值得注意的是，研究提出的"表观遗传记忆"概念可能普遍适用于其他内分泌细胞的发育调控。