基于强化学习与结构药物设计的A2A受体纳米摩尔配体发现新策略

本研究针对传统虚拟筛选在腺苷A2A受体配体发现中化学空间受限的难题，创新性地将化学语言模型（CLM）与结构药物设计（SBDD）相结合，通过增强爬山算法（AHC）优化多目标函数，成功设计出结合率高达88%的新型配体，其中50%具有功能活性，包括3个纳摩尔级化合物和2个新化学型。该成果为GPCR靶向药物开发提供了高效AI驱动范式，相关晶体结构解析为后续优化奠定基础。

　　

腺苷A_2A受体作为GPCR家族重要成员，是帕金森病和癌症免疫治疗的热门靶点。然而传统虚拟筛选面临两大困境：商业化合物库化学多样性有限，而超大规模虚拟库又存在计算效率瓶颈。更棘手的是，现有方法难以突破已知配体化学空间的限制，导致新靶点结合模式的探索举步维艰。

为解决这些挑战，来自荷兰Nxera Pharma UK等机构的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究。该工作首次将化学语言模型（CLM）与结构药物设计（SBDD）深度整合，通过强化学习框架下的增强爬山算法（AHC），实现了从蛋白质结构到全新配体的智能化设计。实验验证显示，该方法不仅达到88%的惊人结合率，更发现了传统方法难以触及的新型化学空间，其中化合物9与A_2A受体的共晶结构揭示了精确的结合模式，为后续优化提供了"分子蓝图"。

研究团队运用三大核心技术：1）基于189,238个ChEMBL分子预训练的SMILES循环神经网络（RNN）；2）融合Glide SP对接评分与类药性指标的AHC多目标优化算法；3）结合WaterFLAP水网络分析的结合位点评估体系。针对7种A_2A晶体构象开展平行实验，每个结构生成12,800个分子，通过合成可行性预测和结合位点互补性分析最终选定9个分子进行实验验证。

设计潜在A_2A受体配体
研究通过约束性分子对接确保新分子与关键残基N253^6.55形成氢键，并占据疏水亚口袋II和III。如图2所示，AHC算法成功平衡了对接评分（Glide SP≤-10）与类药性指标，使15-30%的生成分子携带已知活性化学型。值得注意的是，约10,000个分子在商业库中完全创新，其中2,000-4,000个保留了靶点相关药效团。

实验验证与功能表征
如图7所示，化合物7（pK_i 7.3）和9（pK_i 7.5）表现出纳摩尔级结合力，共晶结构（图8）揭示其分别通过氨基三嗪和吡咯并嘧啶核心锚定在亚口袋I。有趣的是，化合物5意外表现出部分激动剂活性（pEC₅₀ 7.3），而化合物7/9则显示反向激动作用，这种功能多样性证实了该方法突破化学空间限制的能力。

该研究标志着AI驱动药物设计的重要突破：首先，AHC算法仅需单块消费级GPU（NVIDIA RTX 2080Ti）5.94小时即可完成优化，大幅降低计算门槛；其次，结构约束的引入使新分子与靶标互补性显著提升，如图4所示，强制占据双疏水口袋使化学型发现增加4种；最后，共晶结构揭示的亚口袋IV水网络（图8c）为后续理性设计提供了新思路。这项研究不仅为GPCR药物开发建立了可推广的范式，更证明了AI与结构生物学融合在突破"已知化学空间"瓶颈中的独特价值。