GAUDI：基于UMAP嵌入和密度聚类的可解释多组学整合方法及其在精准医学中的应用

研究人员开发了名为GAUDI的非线性无监督多组学整合方法，通过独立UMAP嵌入和HDBSCAN聚类，解决了传统线性方法难以捕捉组学间复杂关系的问题。该方法在模拟和真实数据（如TCGA癌症数据集）中均表现出色，能精准识别高危患者群体（如AML中生存期仅89天的亚群），并解析单细胞水平的异质性。其创新性在于结合XGBoost和SHAP值实现生物标志物可解释性，为精准医学提供新工具。

　　

在生命科学领域，多组学数据的整合一直是破解复杂生物系统的关键挑战。尽管基因组学、蛋白质组学和代谢组学等单组学分析能揭示特定层面的生物学信息，但它们往往难以捕捉不同分子层面间错综复杂的相互作用。传统方法如典型相关分析（CCA）、多因素降维（MOFA+）等虽广泛应用，却受限于线性假设，无法充分反映生物系统中普遍存在的非线性关系。此外，现有方法在临床转化中也面临瓶颈——例如难以从海量数据中识别具有明确生物学意义的患者亚群，或缺乏对单细胞水平异质性的解析能力。

为解决这些问题，杜克大学的研究团队开发了名为GAUDI（Group Aggregation via UMAP Data Integration）的创新方法。该方法通过两阶段UMAP降维和密度聚类，实现了对多组学数据的非线性整合与可视化，相关成果发表于《Nature Communications》。研究团队首先对每组学数据独立进行UMAP降维，保留局部数据结构；随后将降维结果拼接并进行二次UMAP整合，最终通过HDBSCAN识别具有相似多组学特征的样本集群。为增强可解释性，研究者引入XGBoost模型和SHAP值分析，量化各分子特征对聚类形成的贡献度。

关键技术包括：1）使用InterSIM包生成模拟数据集验证方法稳健性；2）整合TCGA中8种癌症的基因表达、DNA甲基化和miRNA数据；3）分析DepMap项目中258个癌细胞系的四组学数据（基因表达、甲基化、miRNA、代谢组）；4）处理小鼠胚胎单细胞Hi-C和RNA-seq数据；5）通过Jaccard指数、C-index等指标系统评估性能。

多组学整合方法比较
在模拟数据测试中，GAUDI对所有预设集群（5/10/15个）均实现Jaccard指数=1的完美匹配，显著优于intNMF等方法。其独特优势在于不受样本量或异质性影响，而其他方法在集群数增加时性能波动明显（图2）。

TCGA癌症数据集分析
GAUDI在急性髓系白血病（AML）中表现尤为突出，识别出中位生存期仅89天的高危亚群（p=1.31e-08），该结果未被其他方法检出（图3C）。生存分析显示，GAUDI生成的因素与临床结局的关联强度取决于癌症类型而非方法本身，但在肉瘤中仍取得最高选择性评分（0.83）。

单细胞数据解析
整合HCT、HeLa和K562细胞系的单细胞多组学数据时，GAUDI误分类率仅1.46%。其独特价值在于发现K562细胞系内部存在显著异质性——差异表达分析揭示190个基因（FDR<0.05），包括染色质重塑和剪接体相关通路（图4B-C），这为肿瘤微环境研究提供了新视角。

功能基因组学应用
在DepMap基准测试中，GAUDI以0.656的综合得分（ARI+纯度）领先其他方法15%。对小鼠胚胎单细胞数据的整合则识别出8个细胞群体，远超原研究的4类划分。SHAP分析不仅重现了已知标志基因（如Hba-a2），还发现核糖体蛋白基因（如Rpl29）对潜在空间的贡献，暗示细胞周期调控的重要性（图6）。

这项研究的突破性在于：1）首次将UMAP的全局结构保持能力与密度聚类结合，克服了线性方法的局限性；2）通过SHAP值实现生物标志物可解释性， bridging了算法“黑箱”与临床决策的鸿沟；3）在AML高危患者识别等场景展现出明确的转化医学价值。局限性包括计算效率有待优化，以及需警惕高维数据中的过拟合风险。未来工作可探索GAUDI在免疫治疗响应预测等领域的应用，或与深度学习模型联用进一步提升分类精度。

该成果为多组学研究提供了兼具鲁棒性和可解释性的新范式，其开源实现（GitHub/MIT许可）将助力精准医学和系统生物学的发展。正如作者强调，在“大数据”时代，开发能捕捉生物系统本质复杂性的分析方法，与生成数据本身同等重要。