低BMI通过ghrelin诱导神经元NPY分泌促进肺癌脑转移的机制研究

针对肺癌患者中低体重指数(BMI)与脑转移风险增加的"肥胖悖论"现象，研究人员通过分析7628例患者队列和建立低BMI小鼠模型，发现ghrelin-GHSR信号激活神经元分泌神经肽Y(NPY)，通过NPY-Y5R轴促进肿瘤代谢重编程。该研究揭示了血浆ghrelin可作为预测标志物，靶向NPY-Y5R能有效抑制脑转移，为肺癌脑转移防治提供新策略。

　　

在肿瘤研究领域存在一个令人困惑的现象：虽然肥胖是多种癌症的危险因素，但临床数据却显示低体重指数(BMI)的肺癌患者反而更容易发生脑转移，这种现象被称为"肥胖悖论"。脑转移作为肺癌最常见的远处转移部位，占所有脑转移病例的40-50%，患者中位生存期仅5-10个月。更令人费解的是，低BMI患者发生脑转移的风险是高BMI患者的两倍，但其背后的分子机制一直是个未解之谜。这个临床现象不仅关乎肿瘤生物学基础理论，更直接影响着肺癌患者的精准治疗策略制定。

美国维克森林大学医学院的研究团队通过多中心临床数据分析和动物实验模型，首次揭示了低BMI促进肺癌脑转移的分子机制。研究发现低BMI患者体内ghrelin水平升高，通过激活神经元GHSR受体促进神经肽Y(NPY)分泌，进而通过肿瘤细胞表面的Y5受体(Y5R)触发ERK5/SREBP2/FASN通路，驱动肿瘤细胞代谢重编程转向脂肪酸氧化，最终促进脑转移灶形成。这项突破性成果发表在《Nature Communications》杂志，为肺癌脑转移的预测和干预提供了新的生物标志物和治疗靶点。

研究团队采用了多种关键技术方法：对7628例多癌种患者进行回顾性队列分析；建立50%热量限制的低BMI小鼠模型；通过CRISPR/Cas9构建Y5r基因敲除细胞系；利用空间转录组和蛋白质组学分析临床样本；采用脂肪酸氧化(OCR)和糖酵解(ECAR)速率检测代谢特征；使用FDA批准的Y5R拮抗剂MK-0557进行干预研究。

"低体重指数(BMI)促进肺癌脑转移"部分，研究人员通过分析7628例患者数据发现，BMI<25的肺癌患者脑转移发生率显著高于其他癌种。在2366例肺癌队列中，低BMI患者脑转移率高于骨和肝转移。临床样本显示低BMI患者脑转移灶Ki-67阳性细胞更多，小鼠实验证实低BMI使脑转移负荷增加10倍，但不影响颅外转移。

"低BMI介导的ghrelin激活神经元通过NPY促进肿瘤生长"部分，研究发现低BMI人群血浆ghrelin水平与BMI呈负相关。动物实验显示ghrelin处理使脑转移增加20倍，而GHSR抑制剂则显著抑制转移。神经元特异性高表达GHSR，其条件培养基促进肿瘤生长。通过GTEx和HPA数据库筛选出NPY是ghrelin处理神经元后最显著上调的分泌因子，并通过PKCα/ERK通路调控NPY分泌。

"神经元NPY通过NPY5R(Y5R)信号促进脑转移"部分，临床数据显示肺癌脑转移灶高表达Y5R，与不良预后相关。RNA-seq分析发现Y5Rhigh肿瘤富集神经肽受体活性。Y5r敲除细胞在低BMI小鼠中脑转移减少，生存期延长，但不影响颅外转移。机制上，NPY通过Y5R激活ERK5信号，促进SREBP2介导的脂质合成。

"神经元NPY通过Y5R/ERK5/SREBP2/FASN通路上调脂肪生成促进肿瘤代谢重编程"部分，代谢分析显示脑转移灶脂肪酸代谢活跃。NPY处理增加肿瘤细胞脂滴积累，激活SREBP2-FASN-CPT1轴。临床样本验证ERK5-SREBP2-FASN存在正相关。ERK5过表达上调Y5R表达，抑制剂可阻断此效应。

"逆转低BMI表型或阻断Y5R抑制肺癌脑转移"部分，恢复正常饮食的小鼠脑转移减少，血浆ghrelin水平下降。FDA批准的Y5R拮抗剂MK-0557(1mg/kg)显著抑制脑转移，减少Ki-67阳性细胞和脂滴积累，且无明显毒性。

这项研究首次阐明了"肥胖悖论"的分子机制，建立了ghrelin-NPY-Y5R代谢轴在肺癌脑转移中的关键作用。不仅发现血浆ghrelin可作为预测标志物，还验证了Y5R拮抗剂MK-0557的治疗潜力。从临床角度看，该研究提示监测BMI变化和ghrelin水平可能有助于识别脑转移高风险患者；从治疗角度，靶向NPY-Y5R信号或纠正低BMI可能成为防治脑转移的新策略。值得注意的是，研究还揭示了脑转移特有的代谢特征，为理解肿瘤器官特异性转移提供了新视角。这些发现对改善肺癌患者预后具有重要临床意义，也为其他癌症脑转移研究提供了借鉴。