利用鸡高级互交系解析复杂性状的遗传调控网络：从单基因QTL到跨物种保守性研究

本研究通过构建16代鸡高级互交系（AIL）群体，结合多组学整合分析，系统解析了生长性状的遗传调控机制。研究人员鉴定出154个单基因数量性状位点（QTL），通过eQTL与FAANG数据共定位揭示了组织特异性调控突变网络，并在泛基因模型框架下阐明了生长性状的遗传调控系统。该研究为禽类遗传育种提供了重要理论依据，同时揭示了鸟类与哺乳动物生长相关基因功能的保守性与调控机制的差异性，发表于《Nature Communications》。

　　

在农业育种和生物医学研究中，解析复杂性状的遗传机制始终是重大挑战。鸡作为重要的禽类模型和蛋白质来源，其生长性状具有高度多基因性，传统基因定位方法受限于连锁不平衡（LD）而难以精确定位。尽管已有高质量参考基因组（GCRP）和功能注释（FAANG）资源，但如何系统揭示调控变异与表型的关系仍是未解难题。

中国农业大学的研究团队通过构建长达15年的鸡高级互交系（AIL）群体，结合低覆盖度测序（LCS）和8M SNP分型，对4671个样本进行全基因组关联分析（GWAS）。研究发现：1）通过16代重组将QTL区间缩短85%，鉴定出154个单基因水平QTL，其中52个基因在小鼠中功能验证；2）整合eQTL和FAANG数据揭示81.7%的位点通过远端基因调控表型，如ST3GAL4通过增强子突变调控碱性磷酸酶（ALP）；3）染色体1末端存在"伪主效QTL"，包含SETDB2（垂体）、RCBTB1（肌肉）等8个组织特异性功能基因；4）跨物种分析显示88.8%的生长相关基因在人类中保守，但调控元件仅30-40%保守。该研究发表于《Nature Communications》，为理解鸟类复杂性状的遗传架构提供了范式。

关键技术包括：1）构建16代AIL群体（F₀-F₁₆）并通过低覆盖度测序（0.89×）获得8,050,756个SNP；2）采用fastGWA分析75个性状，结合DAP-G和TORUS进行精细定位；3）通过SMR、fastENLOC、SPrediXcan和SMultiXcan四种共定位方法整合GWAS与28个组织的eQTL数据；4）利用双荧光素酶报告系统和qPCR验证调控突变功能。

遗传多样性保持与重组积累
AIL群体在16代中保持稳定核苷酸多样性（π=0.11%丢失），连锁不平衡快速衰减（F₁₆ r²=0.1时143kb）。

显示近交系数在F₈后保持恒定，单倍型数量随世代增加，为精细定位奠定基础。

QTL精细定位与功能解析
GWAS鉴定682个QTL（FDR<5%），84.2%区间<500kb。染色体27上HOXB8（羽冠）和SOX10（羽色）等已知基因验证了方法的可靠性。

显示多效性QTL占60.8%，如rs14491022通过增强NCAPG表达同时影响内脏重（EW）和胫围（SC12）。

调控变异的组织特异性机制
ST3GAL4在肠道中受rs316348444调控（SMR P=4.3×10^-6），其TT基因型使启动子活性提升2.1倍。

显示强启动子（TssA）和增强子（EnhA）区域显著富集GWAS信号（P<1×10^-15）。

跨物种保守性与分化
LDSC分析显示鸡生长性状基因显著影响人类身高（P=2.1×10^-8）和骨密度（P=3.4×10^-5）。但调控元件进化差异显著，鸡基因内含子长度仅为人类的31%。

该研究建立了鸟类复杂性状研究的系统方法学框架，其AIL资源库和单基因QTL目录为精准育种提供靶点。发现调控变异的组织特异性效应和跨物种功能保守性，为理解脊椎动物性状演化提供了新视角。特别值得注意的是，鸡基因组的高密度基因排布（比人类密集1.4倍）可能加速了人工选择进程，这一发现对农业育种策略优化具有重要启示。