高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)基因组结构多样性的双轨演化路径及其对患者预后的影响

本研究针对高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)基因组结构变异的临床意义展开深入探索。研究人员通过整合324例全基因组测序(WGS)数据，首次揭示HRD(同源重组修复缺陷)和WGD(全基因组复制)驱动的双轨演化路径，发现线粒体DNA(mtDNA)突变负荷与患者生存显著相关。该研究为HGSOC分子分型提供了新框架，并为HRD阴性患者的治疗策略开发指明方向。

　　

高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管PARP抑制剂显著改善了同源重组修复缺陷(HRD)患者的预后，但约半数HRD阴性患者的治疗仍面临重大挑战。这种临床困境的背后，是HGSOC基因组极端复杂的结构变异景观尚未被完全解析——从大规模染色体重排到线粒体基因组突变，这些变异如何共同塑造肿瘤演化轨迹和临床结局，成为领域内亟待解决的核心科学问题。

英国爱丁堡大学MRC人类遗传学单元领衔的国际团队在《Nature Communications》发表了这项里程碑式研究。通过整合来自苏格兰、澳大利亚、加拿大和美国的324例HGSOC全基因组测序(WGS)数据，研究人员首次绘制了HGSOC结构变异的全景图谱，揭示了两种截然不同的肿瘤演化路径：HRD主导的基因组以缺失变异为特征，而WGD主导的基因组则通过染色体碎裂、断裂-融合-桥循环(BFB)和染色体外DNA(ecDNA)等复杂事件获得扩增优势。

关键技术方法包括：

1. 多中心324例HGSOC样本的深度全基因组测序(中位覆盖度71X)和RNA-seq数据整合分析
2. 采用ShatterSeek检测染色体碎裂(chromothripsis)，AmpliconArchitect预测ecDNA，gGnome分析BFB等8类复杂结构变异(cSV)
3. 基于GISTIC和FishHook算法的拷贝数变异(CNA)和结构变异(SV)热点识别
4. 线粒体基因组突变分析采用RtN!算法消除核线粒体伪基因(NUMT)干扰

主要研究发现：
极端结构多样性产生全基因组"附带损伤"
基因组分析显示89%的基因破坏由重复变异驱动，但大多数高频变异基因(如NAALADL2)位于脆弱位点，属于"乘客突变"。真正的驱动事件集中在CCNE1等关键基因，其扩增通过BFB等复杂机制实现，使表达量提升2.8倍。

HRD与WGD驱动的双轨演化路径
HRD样本富集缺失变异和染色体互锁(chromoplexy)，而WGD样本则呈现染色体碎裂(49%)、BFB(27%)和ecDNA(19%)的协同出现。值得注意的是，涉及>2条染色体的严重染色体碎裂反而与较好预后相关。

线粒体突变负荷的预后价值
26%样本携带破坏线粒体复合体I(CI)功能的致病突变，其高异质性水平使死亡风险增加3.1倍(HR=3.1, p=0.0002)。这种效应在WGD肿瘤中尤为显著，提示核-线粒体基因组互作的重要性。

多组学驱动的临床转化模型
弹性网络回归模型确认CDK12突变(HR=2.1)和线粒体突变是独立预后因素，而CEP89扩增和严重染色体碎裂分别提示不良和良好预后。该模型为HRD阴性患者的精准分层提供了新标准。

这项研究从根本上改变了人们对HGSOC基因组复杂性的认知：

1. 首次系统论证了结构变异热点与表达改变的因果关系，发现WRN等8个新型候选驱动基因
2. 揭示WGD既是基因组不稳定的引擎，又是耐受极端变异的"缓冲器"，这种双重作用解释了WGD预后的异质性
3. 建立线粒体突变作为首个跨组学预后标志物，为代谢干预提供理论依据
4. 提出的"双轨演化"模型为开发针对HRD阴性肿瘤的合成致死策略指明方向，特别是靶向CCNE1扩增和CDK12缺失的治疗组合

这些发现不仅解决了HGSOC分子分型的重大难题，其揭示的基因组演化规律对理解其他高异质性癌症(如三阴性乳腺癌和胰腺癌)具有重要启示。随着WGS技术进入临床，该研究建立的整合分析框架将加速实现卵巢癌的精准医学转型。