蝙蝠特异性干扰素信号通路和GBP1蛋白适应性进化增强抗病毒能力的分子机制研究

本研究揭示了蝙蝠通过干扰素信号通路(IFNβ-STAT1/STAT2)和GBP1蛋白的独特适应性进化获得强大抗病毒能力的分子机制。研究人员通过比较两种蝙蝠(Pteropus alecto和Eptesicus fuscus)与人类细胞对MERS-CoV等病毒的免疫应答差异，发现蝙蝠IFNβ信号通路能抵抗病毒免疫逃逸，并鉴定出GBP1蛋白中新型抗病毒基序AV1。该研究为理解蝙蝠作为病毒宿主却不发病的免疫学基础提供了重要见解。

　　

在自然界中，蝙蝠作为"病毒储存库"的特殊地位一直令科学家着迷。这些会飞的哺乳动物携带包括SARS-CoV、MERS-CoV和埃博拉病毒在内的多种致命病原体，却很少表现出疾病症状。这种独特的"病毒耐受性"背后隐藏着怎样的免疫奥秘？加拿大萨斯喀彻曼大学疫苗与传染病组织(VIDO)的Victoria Gonzalez等研究人员在《Nature Communications》发表的研究，为我们揭开了蝙蝠免疫系统的神秘面纱。

传统观点认为，哺乳动物抵御病毒感染主要依赖干扰素(Interferon, IFN)系统。当病毒入侵时，细胞通过模式识别受体(PRRs)检测病毒核酸，触发I型干扰素(如IFNβ)的分泌。这些干扰素通过JAK-STAT信号通路激活数百个干扰素刺激基因(ISGs)的表达，共同构建抗病毒防御网。然而，蝙蝠如何协调这一系统以实现病毒控制与宿主耐受的平衡，仍是未解之谜。

研究人员采用多学科交叉方法，首先建立了蝙蝠特异性IFNβ表达系统，通过RNA测序、免疫印迹、免疫荧光和病毒抑制实验等技术，系统比较了两种进化距离较远的蝙蝠(Pteropus alecto和Eptesicus fuscus)与人类细胞的免疫应答差异。研究还利用AlphaFold预测蛋白结构，通过定点突变验证功能基序。

研究结果部分：

"Generating functional species-specific bat IFNB"部分证实，重组蝙蝠IFNβ能有效抑制VSV-GFP和MERS-CoV在蝙蝠细胞中的复制，且诱导典型ISGs(MX1、IFIT1和RSAD2)表达。值得注意的是，蝙蝠细胞对IFNβ的反应速度显著快于人类细胞。

"Characterizing the bat IFNB signaling pathway"揭示，STAT1/STAT2磷酸化对蝙蝠IFNβ信号传导至关重要。与人类细胞不同，蝙蝠细胞能抵抗MERS-CoV对STAT1磷酸化的抑制作用，这解释了蝙蝠对冠状病毒的耐受性。

"Discovering IFNB-driven ISGs in two divergent bat species"通过转录组分析发现，蝙蝠细胞中ISGs的表达模式既保守又独特。与人类相比，蝙蝠细胞中BST2和PARP14等基因存在扩增，而IFI44等基因则丢失，反映了蝙蝠免疫基因组的动态进化。

"Antiviral potency of bat IFNB-stimulated genes"重点研究了IFIT1和GBP1的抗病毒机制。蝙蝠IFIT1能特异性抑制未甲基化cap0 mRNA的翻译，这一功能通过保守的Y(E)XXL基序与IFIT3相互作用实现。更引人注目的是，研究人员在E.fuscus GBP1的N端发现了一个新型抗病毒基序AV1，该基序对抑制蝙蝠源性Eptesipoxvirus至关重要。

研究结论指出，蝙蝠通过IFNβ信号通路的快速激活、关键ISGs的功能优化以及GBP1等效应蛋白的特异性进化，构建了独特的"时刻准备着"的抗病毒状态。特别是GBP1中AV1基序的发现，为理解宿主-病毒共进化提供了新视角。这项研究不仅阐明了蝙蝠作为病毒宿主却不发病的免疫学基础，也为开发新型抗病毒策略提供了潜在靶点。

从转化医学角度看，蝙蝠免疫系统的独特适应性可能蕴含着对抗人类病毒感染的新思路。例如，模拟蝙蝠GBP1的AV1基序设计抗病毒肽，或开发靶向IFIT1-cap0 mRNA相互作用的小分子抑制剂，都可能成为未来抗病毒药物研发的方向。这项研究为比较免疫学开辟了新途径，提示我们或许能从这些"病毒宿主"身上学到增强人类抗病毒能力的秘诀。