综述：层层调控：转录后修饰决定巨噬细胞应答

这篇综述深入探讨了巨噬细胞（Macrophages）作为先天免疫系统（Innate immune system）哨兵的核心作用，揭示了转录后调控（Post-transcriptional regulation）通过pre-mRNA剪接、3′端修饰、mRNA稳定性和翻译控制等机制，动态塑造其炎症反应与组织修复能力。文章系统梳理了TLR信号通路负反馈、mTOR/整合应激反应（ISR）全局调控及RNA结合蛋白（RBPs）靶向作用等分子开关，为炎症性疾病治疗提供了新视角。

　　

Significance
作为先天免疫系统的快速反应部队，巨噬细胞通过转录后调控精确协调炎症启动与消退、抗菌防御和组织修复的时空平衡。当传统转录调控研究趋于饱和时，pre-mRNA选择性剪接（Alternative splicing）和翻译效率控制等机制正成为解码巨噬细胞可塑性的关键。这些层级化调控网络不仅能覆盖转录指令，更蕴藏着治疗慢性炎症和自身免疫疾病的潜在靶点。

Highlights
• 环境响应开关：巨噬细胞通过pre-mRNA剪接动态调整Toll样受体（TLR）信号通路组分，如截短型MyD88_s异构体的产生可形成负反馈环路，在LPS刺激后24小时内迅速平息炎症风暴
• 技术革新视野：单细胞核糖体图谱（Ribo-seq）联合纳米孔直接RNA测序技术，首次捕捉到脂多糖（LPS）激活后巨噬细胞m⁶A修饰的瞬时重编程事件
• 代谢翻译偶联：mTORC1通过磷酸化4E-BP1释放eIF4E翻译起始因子，优先促进含有TOP基序的促炎细胞因子mRNA翻译，而整合应激反应（ISR）则通过磷酸化eIF2α全局抑制非必需蛋白合成
• 治疗新范式：靶向TTP（Tristetraprolin）这个AU富含元件（ARE）结合蛋白的小分子激动剂，在类风湿性关节炎模型中显著加速炎症相关mRNA的降解

Abstract
巨噬细胞的基因表达程序如同精密的多层电路板：当病原体相关分子模式（PAMPs）激活Toll样受体4（TLR4）时，不仅触发NF-κB驱动的转录浪潮，更引发一系列隐蔽的转录后调控事件。核内不均一核糖核蛋白（hnRNPs）家族成员hnRNP_K会立即结合新生TNF-α mRNA的3′UTR，阻止microRNA-155介导的降解；同时，切割刺激因子（CSTF2）驱动的替代性多聚腺苷酸化（APA）产生短3′UTR亚型，逃逸翻译抑制蛋白的监控。这种转录与转录后调控的时空解耦，使得关键效应分子能突破转录瓶颈实现爆发式表达。

在消退期，双特异性磷酸酶1（DUSP1）mRNA的茎环结构被锌指蛋白36（ZFP36）家族识别，导致其半衰期从120分钟骤降至30分钟，这种自我限制机制防止了炎症过度扩散。值得注意的是，巨噬细胞极化状态（M1/M2）转换时，线粒体活性氧（mtROS）会氧化KH型RNA结合蛋白（PCBP1）的锌指结构域，解除其对IL-10 mRNA的稳定作用——这种氧化还原敏感的调控层，将代谢状态与免疫应答直接耦合。

治疗前景方面，靶向UPF1介导的无义介导的mRNA衰减（NMD）通路可选择性清除突变型CSF1R转录本，而锁定核酸（LNA）修饰的反义寡核苷酸（ASOs）能精确校正FcγRIIB异常剪接，这些策略为慢性肉芽肿病提供了精准干预方案。未来研究需突破现有技术局限，开发活细胞RNA动态成像工具，真正揭开巨噬细胞调控网络的四维密码。