空气污染通过AXIN1蛋白下调增加儿童呼吸道感染风险的蛋白质组学机制研究

本研究针对早期生命阶段空气污染暴露如何增加儿童呼吸道感染风险这一关键科学问题，通过丹麦COPSAC2010和瑞典EMIL两个前瞻性出生队列，首次揭示了PM2.5/PM10/NO2通过下调母体AXIN1蛋白水平，显著增加儿童肺炎等感染风险的分子机制。该发现为儿童呼吸道疾病预防提供了新靶点，发表于《Nature Communications》。

　　

研究背景
空气污染已成为全球儿童健康的重要威胁，世界卫生组织数据显示，学龄前儿童因空气污染导致的呼吸道感染占寿命损失年的20%。尽管流行病学研究已发现PM_2.5等污染物与儿童肺炎、哮喘的关联，但其分子机制始终是"黑箱"。更矛盾的是，挪威大型队列MoBa研究未发现孕期NO₂暴露与18月龄前感染的关联，而欧洲ESCAPE项目却证实出生后污染暴露增加2岁前肺炎风险。这种争议提示：需要从蛋白质组学层面揭示空气污染影响儿童免疫发育的生物学路径。

研究设计与方法
丹麦哥本哈根大学医院COPSAC₂₀₁₀团队联合瑞典卡罗林斯卡医学院等机构，创新性地将两个独立出生队列（丹麦n=613，瑞典n=101）的精细化数据相结合。研究采用：

1. 个体化空气污染建模：通过丹麦DEHM-UBM-AirGIS系统计算孕期/婴儿期PM_2.5/PM₁₀/NO₂暴露量
2. 高维度蛋白质组学：Olink Target 96炎症面板检测92种血浆蛋白
3. 临床表型深度采集：COPSAC₂₀₁₀采用每日症状日记记录0-3岁感染事件，EMIL队列追踪1-2岁呼吸道感染诊断
4. 机器学习模型：稀疏偏最小二乘法（sPLS）构建空气污染蛋白质组指纹

主要发现
1. 孕期空气污染与母体蛋白质组改变
通过火山图分析发现：

• PM_2.5显著下调AXIN1、CXCL6、IL8
• PM₁₀下调AXIN1、IL8、SIRT2、ST1A1、STAMBP
• NO₂上调IL33
  主成分分析显示，高污染组在PC2维度（解释6.5%变异）显著聚集，其特征正是AXIN1等被下调的蛋白。

2. 蛋白质组指纹预测感染风险
sPLS模型鉴定出：

• PM_2.5指纹含28个蛋白（AUC最高）
• PM₁₀指纹仅含AXIN1（单一最强预测因子）
• NO₂指纹含19个蛋白
  在COPSAC₂₀₁₀队列中，这些指纹显著预测：
  • 总感染次数增加（IRR 1.13-1.26）
  • 肺炎风险升高35%
  • 发热事件增加22%

3. AXIN1的核心保护作用
跨队列验证显示：

• 母体AXIN1每升高1单位，儿童肺炎风险降低19%（p<0.01）
• 婴儿期AXIN1水平与EMIL队列呼吸道感染风险负相关（OR 0.50）
• 高AXIN1儿童10岁前哮喘风险降低19%（aOR 0.81）

4. 跨队列验证机制
将COPSAC₂₀₁₀的孕期指纹模型应用于瑞典EMIL婴儿期数据，仍能预测1-2岁感染风险（PM₁₀ OR 2.64），证实AXIN1相关通路在生命早期的持续重要性。

结论与意义
该研究首次绘制出"空气污染-蛋白质组重塑-儿童感染风险"的完整证据链：

1. 机制创新：发现AXIN1作为桥梁分子，其下调会削弱干扰素应答（通过IRF3稳定性和IFNβ1表达），这与小鼠流感模型结论高度吻合
2. 临床价值：为呼吸道感染高危儿童提供潜在生物标志物（AXIN1血检）和干预靶点
3. 公共卫生意义：证实即使北欧低污染环境（PM_2.5中位数<15μg/m³）仍存在显著生物学效应，支持更严格的空气质量标准

研究局限性包括样本量较小（n=613 vs ESCAPE n=16,059）和未分析污染暴露关键时间窗。未来研究可探索AXIN1激动剂在儿童感染预防中的应用前景。