基于mRNA技术的季节性流感疫苗编码血凝素和神经氨酸酶：免疫原性与安全性的突破性研究

为解决现有流感疫苗保护效果不足的问题，Moderna团队开发了同时编码血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的mRNA疫苗(mRNA-1020/1030)。这项发表于《Nature Communications》的I/II期临床试验显示，新型疫苗在保持HA免疫原性的同时可诱导NA特异性抗体，且安全性良好，为突破当前疫苗40-60%有效率的瓶颈提供了新策略。

　　

季节性流感每年导致全球29-64万呼吸道死亡，现有疫苗主要通过诱导血凝素(hemagglutinin, HA)抗体发挥作用，但保护效果仅40-60%。更棘手的是，当前疫苗缺乏对神经氨酸酶(neuraminidase, NA)的标准化设计，而研究表明NA抗体可独立缩短病毒脱落期并减轻症状。面对HA和NA抗原漂移不同步带来的免疫逃逸挑战，Moderna公司的科研团队在《Nature Communications》发表了突破性研究，首次证实同时编码HA和NA的mRNA疫苗可实现"双靶点"保护。

研究采用关键技术创新：1) 脂质纳米颗粒递送系统装载编码4种流感病毒株HA/NA的mRNA；2) 设置不同HA:NA质量比(1:1的mRNA-1020和3:1的mRNA-1030)；3) 采用随机双盲设计，在565名18-75岁健康成人中比较不同剂量疫苗与重组HA疫苗(Flublok)的效果；4) 通过HA抑制(HAI)和NA抑制(NAI)实验评估免疫应答。

结果

试验人群
572名受试者随机分组，基线特征均衡。安全性分析集包含565人，80.5%为白人，中位年龄49岁。

安全性

• 局部反应：注射部位疼痛发生率最高(82.4%-93.3%)，多为1-2级
• 全身反应：疲劳(47.9%-64.8%)和肌痛(34.3%-55.7%)最常见
• 100μg mRNA-1020组出现1例贝尔麻痹(4天发作，43天缓解)，25μg mRNA-1030组出现1例血小板减少症，均判定与疫苗相关

免疫原性

• HA抗体：所有mRNA疫苗组对A/H1N1和A/H3N2的几何平均滴度(GMT)增幅≥4倍，与重组疫苗相当
• NA抗体：mRNA-1020/1030诱导显著NAI反应(B/Victoria的GMT达12,177)，而HA-only疫苗无此效果
• 持久性：

至181天时抗体仍高于基线，NA抗体≥2倍增长与30%保护率相关

这项研究开创性地证明：1) mRNA平台可精准调控HA/NA表达比例；2) 添加NA抗原不会干扰HA免疫原性；3) "双靶点"策略未增加不良反应。该成果为开发有效性>60%的下一代流感疫苗奠定基础，尤其对H3N2等易变异株更具保护潜力。随着WHO不再推荐B/Yamagata株，未来可优化为三价疫苗(A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria)，为应对季节性流感提供更强大的武器库。