TIGIT与PD-1双重阻断治疗PD-1/L1疗法难治性肝细胞癌的II期LIVERTI试验：ctDNA动态监测揭示治疗潜力

本研究针对PD-1/L1疗法耐药的肝细胞癌(HCC)患者，探索了Fc沉默型抗TIGIT抗体domvanalimab联合抗PD-1抗体zimberelimab的疗效与安全性。通过II期LIVERTI试验发现，该联合方案在29例患者中实现17.2%的客观缓解率(ORR)，中位无进展生存期(PFS)达4.4个月，且55.2%患者出现治疗相关不良事件(TRAE)。创新性ctDNA分析显示其可作为疗效预测标志物，为免疫治疗耐药HCC提供了新策略。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的主要原因之一，尽管PD-1/L1抑制剂已成为晚期HCC的一线治疗选择，但多数患者最终会产生耐药。T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)作为新兴免疫检查点，在临床前研究中显示可协同PD-1阻断增强抗肿瘤免疫，但其在HCC中的临床价值仍存争议。来自UT Southwestern等机构的研究团队开展了II期LIVERTI试验，首次评估Fc沉默型抗TIGIT抗体domvanalimab联合抗PD-1抗体zimberelimab在免疫治疗耐药HCC中的疗效，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用多中心单臂设计，通过RECIST 1.1标准评估客观缓解率(ORR)作为主要终点，同时分析安全性、PFS及ctDNA动态变化。29例既往接受过PD-1/L1治疗的晚期HCC患者接受联合治疗，中位随访8.8个月。

疗效与安全性
研究显示联合方案达到17.2%的确认ORR（1例完全缓解+4例部分缓解），疾病控制率62.1%。中位PFS为4.4个月，6个月PFS率40.4%。值得注意的是，所有缓解均发生在原发性耐药患者中。安全性方面，55.2%患者出现TRAE，但仅13.8%为3-4级，显著低于现有二线治疗方案。

ctDNA生物标志物分析
通过83基因panel检测发现，基线TERT启动子(73%)、TP53(60%)和CTNNB1(40%)突变最常见。动态监测显示，80%的客观缓解患者出现ctDNA水平下降，而疾病进展患者中90%呈现ctDNA升高。特别的是，PIK3CA、FGFR2和RAS通路基因突变在治疗后呈现一致性下降，提示这些克隆对联合治疗敏感。

讨论与意义
该研究首次证实Fc沉默型抗TIGIT抗体在HCC中的临床活性，其疗效优于历史对照的二线酪氨酸激酶抑制剂。ctDNA动态变化与治疗响应的强相关性，为免疫治疗监测提供了新工具。尽管ORR未达预设阈值，但研究揭示了TIGIT/PD-1双重阻断在免疫治疗耐药HCC中的潜在价值，特别是对AFP正常患者的疗效评估中，ctDNA展现出独特优势。未来需要更大规模研究验证生物标志物的预测价值，并明确Fc功能对TIGIT抗体疗效的影响。

研究局限性包括样本量较小、缺乏随机对照设计，但通过纳入多种族人群和不同病因HCC患者增强了结果外推性。这项工作为免疫治疗耐药HCC提供了新的治疗方向，同时建立了ctDNA作为疗效预测工具的临床转化路径。