后生元ReFerm?在酒精相关性肝病中的抗纤维化潜力：一项随机对照II期临床试验

本研究针对酒精相关性肝病（ALD）患者肠道屏障功能障碍与肝纤维化进展的关联，通过24周随机对照试验评估后生元ReFerm?对比标准营养支持（Fresubin?）的疗效。结果显示，ReFerm?组29%患者实现肝星状细胞活化标志物α-SMA≥10%降低（OR=2.40），且显著改善瞬时弹性成像（TE）和PRO-C3等非侵入性指标。多组学分析揭示其通过增强肠道屏障功能（降低I-FABP）、促进肝再生（升高NT-3/SIRT2）发挥作用，为ALD治疗提供了新策略。

　　

酒精与肝脏的致命之舞
全球范围内，酒精是导致肝病相关死亡的首要因素。当肝脏长期遭受酒精侵袭，会引发一系列连锁反应：肠道菌群失调、屏障功能受损，有害物质透过"泄漏"的肠道进入肝脏，激活肝星状细胞（HSCs），最终导致不可逆的肝纤维化。面对这一难题，丹麦欧登塞大学医院联合欧洲多家机构的研究团队将目光投向了后生元（postbiotics）——一种由灭活微生物及其代谢产物组成的治疗新选择。

科学的设计与严谨的探索
这项名为GALA-POSTBIO的II期临床试验，将56名晚期代偿期ALD患者随机分为ReFerm^?（含植物乳杆菌DSM 9843发酵燕麦产物）组和标准营养组，进行24周干预。研究采用配对肝活检量化α-SMA表达作为主要终点，结合TE、PRO-C3等非侵入性指标，并通过宏基因组学、蛋白质组学等多组学技术解析机制。

关键技术方法

1. 随机对照设计：1:1随机分组，主要终点为α-SMA免疫组化数字图像分析
2. 多模态评估：瞬时弹性成像（TE）、二维剪切波弹性成像（2D-SWE）
3. 宏基因组测序：分析粪便菌群组成和功能通路
4. 靶向代谢组学：检测短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物
5. Olink蛋白芯片：定量184种炎症相关蛋白

主要研究发现

疗效数据：数字背后的故事
在符合方案集分析中，ReFerm^?组38%患者达到α-SMA显著降低（Fresubin^?组21%），调整依从性后差异更显著（-8.3% vs +0.6%）。更引人注目的是，38%的ReFerm^?使用者实现TE值降低≥20%，显著高于对照组的10%。这些数据提示，这种发酵燕麦制剂可能打破ALD的恶性循环。

微生物组的微妙变化
尽管整体菌群结构稳定，ReFerm^?组特异性增加植物乳杆菌DSM 9843（FDR<0.2），且伴随9条代谢通路改变，包括酮体周转和组氨酸代谢上调。有趣的是，粪便和血浆中丁酸、丙酸等短链脂肪酸相对水平下降，暗示微生物代谢重编程。

屏障与再生的双重奏
蛋白质组学揭示ReFerm^?显著降低肠道损伤标志物I-FABP（肠型脂肪酸结合蛋白），同时提升神经营养因子-3（NT-3）和去乙酰化酶SIRT2——二者分别促进肝细胞增殖和抵抗乙醇损伤。这些发现在小鼠模型中得到验证，显示结肠 vinculin mRNA表达增加，提示屏障功能增强。

安全性与临床意义
在整个试验期间，两组不良事件发生率相似（96% vs 93%），且无严重不良反应。这种良好的安全性特征，加上对肝纤维化标志物的改善作用，使ReFerm^?成为ALD治疗的有力候选。

突破与展望
这项发表于《Nature Communications》的研究首次证实：后生元可通过"肠-肝轴"调控改善ALD进展。其创新性体现在：

1. 机制创新：阐明微生物代谢物通过I-FABP/NT-3/SIRT2轴发挥作用
2. 方法创新：结合数字病理与多组学技术验证假说
3. 临床价值：为不愿或不能戒酒的患者提供补充治疗方案

研究也存在一定局限：开放标签设计可能引入偏倚；样本量较小限制亚组分析力度；FDR<0.2的阈值可能增加假阳性风险。未来需要更大规模III期试验验证这些发现，并探索不同纤维化阶段患者的异质性反应。

这项欧洲多中心合作成果，为ALD治疗开辟了微生物组干预的新途径。随着对肠-肝轴认识的深入，类似ReFerm^?这样兼具安全性和机制明确性的疗法，或将改写肝病管理的格局。