HLA分子错配与进化分歧对肾移植抗体介导排斥反应的影响：一项多中心队列研究

为解决肾移植中抗体介导排斥反应(AMR)的风险分层难题，巴黎移植与器官再生研究所团队开展了一项针对5159例肾移植受者的多中心研究。研究评估了HLA表位错配、PIRCHE-II评分和HLA进化分歧(HED)等分子水平指标与AMR的关联，发现HLA II类分子错配和PIRCHE-II评分可独立预测AMR风险，而HED在群体水平上无显著关联。该研究为优化器官分配和个体化免疫抑制策略提供了重要依据。

　　

肾移植领域的重大突破：揭示HLA分子错配与排斥反应的内在关联

器官移植被誉为20世纪医学最伟大的成就之一，但移植后的免疫排斥问题始终困扰着医学界。在肾移植领域，抗体介导的排斥反应(AMR)是导致移植肾长期失功的主要原因。尽管目前临床主要依赖血清学HLA配型评估，但AMR发生率仍居高不下，凸显出现有评估体系的局限性。

近年来，基于高分辨率HLA分型的计算机模拟方法崭露头角，如HLA表位错配(eplet mismatches)和PIRCHE-II评分(Predicted Indirectly ReCognizable HLA Epitopes)等。这些方法试图从分子层面更精确地评估HLA免疫原性。然而，这些指标的临床价值仍存在争议，特别是在非选择性的肾移植人群中缺乏大规模验证。此外，HLA进化分歧(HED)这一反映HLA多态性的新指标在肝移植中显示出预测价值，但在肾移植中的作用尚属未知。

为解答这些关键问题，巴黎移植与器官再生研究所联合法国四家顶尖移植中心，开展了一项迄今最大规模的肾移植免疫风险研究。这项发表在《Nature Communications》的研究纳入了5159例肾移植受者，通过中位7.5年的随访，系统评估了33项临床和免疫学参数与AMR的关联。

研究采用了多项关键技术方法：

1. 基于Luminex技术的HLA抗体检测，将DSA按MFI值分层(<500、500-1400、>1400)
2. 使用HLAMatchmaker算法计算HLA表位错配
3. PIRCHE-II算法预测间接识别的HLA表位
4. midasHLA软件计算HED值
5. 采用Banff 2019标准进行移植肾病理评估
6. Cox比例风险模型和Lasso回归进行多变量分析

患者基线特征
研究队列平均年龄51岁，81%为尸体供肾。免疫学特征分析显示，平均HLA I类和II类表位错配数分别为15.8和10.3，PIRCHE-II评分平均为69。16.8%的患者移植时存在抗HLA DSA。

临床结局
随访期间25.3%患者发生排斥反应，其中78.4%为AMR(共1024例)。AMR病例中72.3%伴有DSA阳性，其中37.4%为新发DSA。组织学评估显示AMR典型表现为微血管炎症，平均肾小管周围毛细血管炎和肾小球炎评分分别为1.56和1.36。

AMR的决定因素
多变量Cox模型分析揭示：

• 抗HLA DSA MFI>1400时AMR风险最高(HR 3.84)
• HLA II类表位错配每增加1个单位，AMR风险增加2%
• HLA-DQB1和DRB1来源的PIRCHE-II评分与AMR风险显著相关
  值得注意的是，无论是供体还是受体的HED(I类或II类)均未显示与AMR的显著关联。

敏感性分析验证
在无预存DSA的亚组(n=4137)中，HLA II类分子错配指标仍保持预测价值。各移植中心的结果具有一致性，证实了研究发现的普适性。

这项研究具有多重重要意义：
首先，明确了HLA II类分子错配在AMR发生中的核心作用，为优化器官分配策略提供了分子层面的依据。其次，研究证实PIRCHE-II评分可作为评估间接识别途径风险的可靠指标，提示T细胞在AMR中的重要作用。第三，研究否定了HED在肾移植风险分层中的价值，避免了临床应用的盲目性。

该研究的创新性在于首次在大型多中心队列中系统比较了多种HLA免疫原性评估方法，其发现将直接影响临床实践：

1. 支持将HLA II类分子错配纳入移植前风险评估
2. 为个体化免疫抑制方案制定提供新依据
3. 提示需要开发整合DSA和分子错配的综合评分系统

未来研究方向应包括：探索不同种族人群中的适用性、评估分子错配与免疫抑制方案的交互作用，以及开发基于这些指标的干预策略。这项研究标志着肾移植免疫风险评估进入分子水平精准化时代，为改善移植肾长期存活带来了新希望。