COMPASS试验揭示晚期胰腺癌全基因组与转录组特征：KRAS等位基因失衡与分子亚型对预后的影响

本研究针对晚期胰腺导管腺癌(PDAC)患者开展COMPASS临床试验(NCT02750657)，通过整合全基因组测序(WGS)和转录组分析，揭示了KRAS等位基因状态(KRASmaj/KRASmin/KRASbal)与分子亚型(basal-like/classical)的临床相关性。研究发现KRASmaj在basal-like亚型中富集且预后较差，而同源重组缺陷(HRD)患者对mFOLFIRINOX治疗敏感。系统性炎症标志GRIm-S与CD8+T细胞浸润减少相关，为PDAC精准治疗提供新见解。

　　

胰腺癌作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期徘徊在10%左右。尤其令人担忧的是，约80%患者在确诊时已处于晚期阶段，失去手术机会。这种"沉默杀手"的发病率近年来呈现令人不安的上升趋势，特别是在年轻女性群体中。尽管KRAS突变作为PDAC的分子标志已被发现三十余年，但针对这一靶点的治疗突破直到最近才初见端倪。与此同时，临床上面临的核心困境是：为何在近乎相同的治疗方案下，不同患者的生存结局存在巨大差异？这种异质性背后隐藏着怎样的分子机制？

为破解这一难题，由加拿大玛格丽特公主癌症中心领衔的国际研究团队开展了COMPASS临床试验(NCT02750657)。这项前瞻性研究纳入了268例晚期PDAC患者，通过创新的多组学整合分析，首次系统描绘了KRAS等位基因状态与分子亚型的临床关联图谱。相关研究成果发表在《Nature Communications》上，为胰腺癌精准治疗提供了重要理论依据。

研究团队采用全基因组测序(WGS)和RNA测序技术对患者活检样本进行分析，重点检测了KRAS等位基因状态、同源重组修复缺陷(HRD)评分(HRDetect)、Waddell基因组分类系统等分子特征。所有患者接受标准治疗方案(mFOLFIRINOX或GnP)，通过免疫组化评估CD8⁺T细胞浸润，并结合临床参数如Gustave Roussy免疫评分(GRIm-S)进行多维度分析。

基线临床特征与分子分型
研究队列中93%患者存在KRAS突变，其中G12D占43%。通过RNA测序将患者分为basal-like(19%)和classical亚型。值得注意的是，basal-like亚型在KRAS^maj(突变与野生型拷贝数比≥3)患者中比例高达47%，显著高于其他组别(p<0.001)。

KRAS等位状态与临床结局
KRAS^maj患者表现出最差预后(中位OS 6.3个月)，而KRAS^bal组生存期最长(11.2个月)。特别引人注目的是，38%的KRAS^maj患者伴有长期2型糖尿病史(p=0.02)，提示代谢异常与KRAS剂量失衡可能存在关联。

治疗响应生物标志物
HRDetect^hi患者(13%)对mFOLFIRINOX治疗显著敏感(p=0.003)，验证了HRD作为铂类药物疗效预测标志物的价值。而basal-like亚型患者无论接受何种化疗，预后均较差(mFOLFIRINOX组OS仅6.5个月)。

免疫微环境特征
通过149例样本的CD8免疫组化分析发现，basal-like肝转移灶呈现独特的"热但免疫抑制"表型：虽然CD8⁺T细胞浸润增加，但共抑制分子表达同步上调。相反，GRIm-S^hi患者表现出明显的"冷肿瘤"特征，CD8⁺细胞数量显著减少(p=0.002)。

局部晚期PDAC特征
37例局部晚期患者(LAPC)表现出独特的分子特征：全部为classical亚型，基因组不稳定性较低，且无KRAS^maj病例。这组患者中位OS达12.5个月，显著优于转移组(8.35个月)。

这项研究通过多组学整合分析，确立了三个关键临床启示：首先，KRAS等位基因状态与basal-like亚型共同构成预后评估的"分子标尺"；其次，HRD检测可有效指导铂类药物选择；最后，系统性炎症评分与免疫微环境特征为免疫治疗策略选择提供了新依据。特别值得注意的是，研究发现basal-like肝转移灶虽然呈现炎症特征，但共抑制分子高表达，这一发现为联合KRAS抑制剂与免疫检查点阻断剂提供了理论支持。

从转化医学角度看，该研究提出的"KRAS剂量-代谢异常-免疫微环境"三联征模型，为理解PDAC异质性提供了全新框架。临床实践中，建议对晚期PDAC患者进行KRAS等位基因状态检测，结合HRD评分和RNA分型制定个体化治疗方案。未来研究应重点关注如何逆转KRAS^maj相关的免疫抑制微环境，以及开发针对basal-like亚型的新型联合治疗策略。