脂肪驻留c-kit+祖细胞向棕色脂肪细胞的分化机制及其在代谢疾病治疗中的潜在价值

本研究揭示了脂肪组织中c-kit+祖细胞作为新型棕色脂肪前体细胞的关键作用。通过遗传谱系追踪和单核RNA测序技术，研究人员发现c-kit+祖细胞在寒冷刺激、高脂饮食和衰老过程中特异性分化为棕色脂肪细胞，其功能缺陷会导致肥胖和代谢异常。该发现为肥胖及相关代谢疾病提供了新的治疗靶点，论文发表于《Nature Communications》。

　　

在全球肥胖及相关代谢性疾病发病率持续攀升的背景下，棕色脂肪组织因其独特的产热特性成为代谢调控的研究热点。传统观点认为棕色脂肪主要存在于婴幼儿时期，但近年研究发现成年人体内仍存在功能性棕色脂肪，其含量与瘦体质和代谢健康呈正相关。然而，成年期棕色脂肪细胞的起源和更新机制尚不明确，这限制了通过靶向脂肪组织治疗代谢疾病的进展。

浙江大学医学院的研究团队在《Nature Communications》发表的研究中，首次鉴定出脂肪组织驻留的c-kit⁺细胞是一类全新的棕色脂肪祖细胞（Adipose Progenitor Cells, APCs）。通过Kit-CreER;Rosa26-RFP小鼠模型结合单核RNA测序（snRNA-seq），研究人员系统解析了这类细胞在生理稳态和病理重塑中的分化轨迹。研究发现c-kit⁺祖细胞具有向棕色脂肪细胞（而非白色脂肪细胞）定向分化的特性，其功能缺陷会导致肥胖和代谢异常。

研究主要采用四项关键技术：1）遗传谱系追踪技术标记c-kit⁺细胞及其后代；2）单核RNA测序解析脂肪组织细胞异质性；3）体外脂肪细胞分化实验验证祖细胞潜能；4）c-kit功能抑制模型（包括Kit^W/+突变小鼠和ACK2抗体处理）评估代谢表型。

研究结果

脂肪驻留c-kit⁺细胞是新型脂肪祖细胞
snRNA-seq分析显示，c-kit⁺APCs具有独特的基因表达特征（高表达Kit、Erbb4，低表达CD34和Ly6a），与已知的PDGFRα⁺或TRPV1⁺祖细胞显著不同。基因本体分析揭示这些细胞富集棕色脂肪分化、冷诱导产热等通路。

谱系轨迹揭示向棕色脂肪的定向分化
伪时序分析显示c-kit⁺APCs依次分化为前棕色脂肪细胞（Pre-BAs）和功能各异的棕色脂肪亚群（BAs-1至BAs-4）。其中BAs-4亚群表现出最强的产热基因（如UCP1、Cox7a1）表达，而BAs-1亚群则以脂代谢相关基因为特征。

c-kit⁺祖细胞的体内外分化验证
体外实验证实SVF（基质血管组分）中的c-kit⁺细胞可分化为BODIPY⁺脂肪细胞，ACK2抗体处理可抑制该过程。体内谱系追踪显示，c-kit⁺后代在棕色脂肪中占比随年龄先增后减（40周达54.95%，100周降至22.25%），但在白色脂肪中几乎不存在。

病理重塑中的动态调控
寒冷刺激使c-kit⁺来源的棕色脂肪比例从28%增至54.95%，而高脂饮食（HFD）使其从11.75%降至1.75%。Kit^W/+突变小鼠表现出肥胖、脂肪堆积和产热缺陷，局部注射ACK2抗体同样抑制棕色脂肪生成。

结论与意义
该研究首次阐明c-kit⁺祖细胞是成年棕色脂肪再生的主要来源，其分化能力受环境因素和年龄调控。这一发现不仅完善了脂肪组织发育的理论框架，更重要的是为代谢疾病提供了新的干预策略——通过靶向c-kit⁺祖细胞促进棕色脂肪生成，可能成为对抗肥胖和糖尿病等疾病的突破性手段。研究还提示，临床常用的c-kit抑制剂（如伊马替尼）可能导致体重增加的副作用，为个体化用药提供了重要参考。