唐氏综合征与阿尔茨海默病的蛋白质组学特征比较：揭示脑脊液生物标志物的独特病理机制

这项研究通过比较唐氏综合征(DS)、晚发性阿尔茨海默病(LOAD)和常染色体显性遗传阿尔茨海默病(ADAD)的脑脊液(CSF)蛋白质组特征，揭示了DS患者独特的免疫相关蛋白变化、细胞外基质通路异常和血脑屏障功能障碍。研究人员发现DS患者在Aβ和tau病理出现前就已存在显著的蛋白质组改变，这些变化可能成为DS相关AD(DSAD)的风险因素。该研究为DSAD的早期诊断和治疗策略提供了重要依据。

　　

阿尔茨海默病(AD)是唐氏综合征(DS)患者晚年最常见的并发症，超过90%的DS患者在60岁左右会发展为AD。这种高发病率与21号染色体上的APP基因三倍体导致的Aβ过度产生密切相关。然而，DS相关AD(DSAD)与散发性晚发AD(LOAD)和常染色体显性遗传AD(ADAD)在病理机制上的异同尚不清楚。理解这些差异对于开发针对DSAD的特异性治疗策略至关重要。

来自西班牙Hospital de Sant Pau等机构的研究人员开展了一项大规模蛋白质组学研究，比较了DS(n=229)、LOAD和ADAD患者的脑脊液(CSF)蛋白质组特征。研究发现虽然三种疾病共享许多蛋白质组改变，但DS表现出更显著的免疫相关蛋白变化、细胞外基质通路异常和血浆蛋白渗漏，这些变化在年轻DS患者出现Aβ或tau病理前就已存在。研究还发现DSAD比ADAD更早出现轴突和白质病理标志物变化，以及与脑淀粉样血管病(CAA)相关的标志物改变。这些发现发表在《Nature Communications》上，为理解DSAD的独特病理机制提供了重要线索。

研究采用了多种关键技术方法：1)使用串联质谱标签质谱(TMT-MS)技术测量脑脊液中1122种蛋白质；2)构建蛋白质共表达网络分析生物通路；3)应用贝叶斯统计模型评估蛋白质水平随预计发病年份(EYO)的变化；4)比较DS脑组织和脑脊液蛋白质组数据；5)免疫组化验证关键蛋白表达。研究对象来自Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative(DABNI)队列和Dominantly Inherited Alzheimer Network(DIAN)队列。

结果

大多数DS CSF蛋白质组改变发生在AD症状出现前

研究发现556/838种蛋白质在DS患者中发生显著改变，其中87%在AD症状出现前就已发生变化。这些早期变化涉及多个与AD相关的生物通路，包括免疫相关蛋白和细胞外基质蛋白。

通过蛋白质共表达识别DS中的系统性病理变化

蛋白质共表达网络分析鉴定出29个模块，其中M8(14-3-3/MAPT/混合模块)与AD生物标志物相关性最强。M23(21号染色体/APP/SOD1/白细胞迁移模块)在DS中特异性升高，包含8种21号染色体编码蛋白。

DS中许多蛋白质共表达模块在CSF Aβ42/40下降前就已改变

22/29个模块在DS中发生显著改变，其中11个在Aβ42/40比值变化前就已改变。M23和M13(高尔基体/糖基化模块)是最早发生变化的模块。神经丝轻链蛋白(NEFL)在DS CSF中升高早于tau蛋白变化。

比较DS和ADAD的个体蛋白质测量显示共同改变但时间模式不同

虽然Aβ42和Aβ42/40在DS和ADAD中变化时间相似，但轴突和白质病理标志物NEFL在DS中升高更早。突触标志物SCG2、VGF和NPTX2在DS中下降更显著。乳凝集素(MFGE8)在DS中持续下降，提示CAA相关变化。

比较DS CSF和脑蛋白质组显示区室间一致和不一致的改变

细胞外基质蛋白(如COL6A3、COL6A1)和21号染色体蛋白(如APP、NCAM2)在脑组织和CSF中均升高。髓鞘标志物MOG和MAG在两者中均下降。但部分神经元蛋白如YWHAG在CSF中升高而在脑组织中下降。

研究结论表明，DS患者存在独特的构成性特征，包括早期免疫系统改变、血脑屏障功能障碍和抑制性中间神经元缺失，这些变化可能促进AD病理的发展。与LOAD和ADAD相比，DSAD表现出更显著的细胞外基质改变、更早的白质损伤和CAA相关变化。这些发现强调了针对DSAD开发特异性治疗策略的必要性，并为理解三体21如何影响AD病理提供了新视角。研究还提示CSF PVALB可能作为抑制性中间神经元功能障碍的生物标志物，为临床试验设计提供了新思路。