多系统共病负担加速阿尔茨海默病患者脑内β-淀粉样蛋白沉积的纵向研究

本研究揭示了多系统共病负担与阿尔茨海默病(AD)病理进展的关联。研究人员通过分析ADNI队列中435名脑Aβ阳性患者的纵向Aβ-PET数据，发现高/中度共病负担患者脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积速率显著加快，且中枢神经系统(CNS)与外周系统共病均独立促进Aβ积累。该成果发表于《Nature Communications》，为AD的系统性发病机制提供了新证据，提示多系统协同管理可能成为AD干预新策略。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征——脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的驱动机制一直是研究焦点。传统观点将AD视为单纯的脑部疾病，但近年来越来越多证据表明，外周系统异常可能通过"脑-体轴"参与AD病理进程。这一假说面临的关键挑战在于：人类多系统共病(multimorbidity)是否真正加速AD核心病理标志Aβ的沉积？这一问题对理解AD发病机制和开发系统性干预策略具有重要意义。

为解决这一科学问题，重庆医科大学等机构的研究团队利用阿尔茨海默病神经影像学倡议(ADNI)队列数据，开展了一项开创性研究。通过对435名基线Aβ-PET阳性受试者(平均随访3.9年)的22种慢性疾病进行系统分析，首次证实多系统共病负担与脑Aβ沉积速率呈显著正相关。该研究发表于《Nature Communications》，为AD的系统性发病理论提供了直接的人类证据。

研究主要采用三种关键技术方法：(1)基于ADNI队列的纵向Aβ-PET成像(18F-florbetapir)，以标准化摄取值比(SUVR)量化脑Aβ负荷；(2)通过自报医疗史评估22种慢性疾病，将共病负担分为低(0-2)、中(3-5)、高(≥6)三组；(3)应用线性混合效应模型分析共病与Aβ沉积的关联，校正年龄、性别、教育程度、APOE-ε4状态等混杂因素。

研究结果

整体共病负担与脑Aβ沉积
高血压、糖尿病、房颤等8种疾病单独分析时均显示加速Aβ沉积。调整混杂因素后，高/中度共病组年均Aβ积累速率分别比低共病组快0.028和0.012 SUVR(P<0.05)。

CNS共病的特异性影响
脑血管疾病、失眠等CNS共病(≥1种)患者的Aβ沉积速率较无CNS共病者快0.013 SUVR/年(P=0.003)。在认知障碍(CI)亚组中这一关联更为显著，提示CNS共病可能通过直接神经损伤机制促进AD病理。

外周系统共病的作用
≥2种外周共病(如糖尿病、冠心病等)患者的Aβ沉积速率显著增加0.015 SUVR/年(P<0.001)。在认知正常(CU)亚组中该效应仍然存在，支持外周器官功能障碍可能通过全身性炎症、代谢紊乱等途径早期促进AD病理。

讨论与意义
该研究突破性地证实了多系统共病负担是人类AD病理进展的加速器，其重要意义体现在三个方面：

1. 机制层面：首次在人类纵向数据中验证"AD系统性发病"假说，揭示外周器官功能障碍通过全身炎症、血脑屏障破坏等途径促进脑Aβ沉积。
2. 临床层面：为共病管理作为AD预防策略提供循证依据，提示对高血压、糖尿病等常见慢性病的协同干预可能延缓AD进展。
3. 方法论层面：建立了多系统共病评估与AD生物标志物的分析框架，为未来研究提供范式参考。

研究也存在一定局限性，如依赖自报共病数据、未评估tau病理等。但毫无疑问，这些发现将推动AD研究从"脑中心"范式向"系统医学"范式转变，为开发基于多靶点的系统性干预策略奠定理论基础。正如作者强调的："对老年人共病的预防和管理可能成为阻止或延缓AD的新突破口"。