新型ADC联合TKI方案显著提升HER2阳性乳腺癌新辅助治疗病理完全缓解率：MUKDEN 06随机IIb期试验

本研究针对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中约半数患者无法达到病理完全缓解（pCR）的临床难题，由中国医科大学附属盛京医院团队领衔开展多中心随机IIb期试验（MUKDEN 06），比较ARX788（抗HER2 ADC）联合吡咯替尼（TKI）与传统TCbHP方案的疗效。结果显示实验组pCR率达70.6%，显著优于对照组的51.5%（p=0.023），且安全性可控，为HER2阳性乳腺癌患者提供了无化疗新辅助治疗选择。

　　

乳腺癌治疗的新突破：当ADC遇上TKI
在乳腺癌治疗领域，HER2阳性亚型曾被称为"最凶险的敌人"——约占全部乳腺癌的20%，却以侵袭性强、预后差著称。虽然曲妥珠单抗（trastuzumab）等靶向药物的出现改写了治疗格局，但临床仍面临严峻挑战：即使采用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（pertuzumab）双靶向联合化疗的标准新辅助方案（TCbHP），仍有近半数患者无法达到病理完全缓解（pCR），这些残留病灶患者即使接受强化辅助治疗，预后依然不理想。

抗体偶联药物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）两类新型武器在晚期HER2阳性乳腺癌中展现出惊人疗效，但它们在早期患者新辅助治疗中的表现却差强人意。既往KRISTINE等研究发现，ADC药物T-DM1联合帕妥珠单抗的pCR率甚至低于传统化疗方案。科学家们开始思考：能否通过"强强联合"打破这一僵局？

中国医科大学附属盛京医院领衔的团队将目光锁定在两大创新药物上：ARX788是一种新型抗HER2 ADC，其独特之处在于通过定点偶联技术将微管抑制剂AS269与抗体结合；吡咯替尼（pyrotinib）则是中国自主研发的不可逆泛HER家族TKI。基础研究提示，TKI可能上调HER2表达，从而增强ADC的"精准打击"效果。这一科学假说催生了MUKDEN 06试验——全球首个探索ADC+TKI组合用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的随机对照研究。

关键技术方法
研究采用多中心、开放标签、随机IIb期设计（NCT05426486），在中国7家中心纳入136例II-III期HER2阳性乳腺癌患者。实验组接受ARX788（1.5mg/kg IV q3w）联合吡咯替尼（320mg PO qd）治疗6周期，对照组采用标准TCbHP方案。主要终点为乳腺和淋巴结的pCR（ypT0/is ypN0），通过手术标本病理评估（采用2019版《乳腺癌新辅助治疗后病理诊断专家共识》标准）。安全性按CTCAE 5.0分级，同时监测ILD/肺炎和眼部事件等特殊不良反应。

研究结果
疗效突破
在ITT分析中，ARX788联合组pCR率显著提高19.1%（70.6% vs 51.5%，OR=2.3，p=0.023），这一优势在淋巴结阳性（77.1% vs 48.9%）和III期患者（74.2% vs 46.7%）中更为突出。敏感性分析证实结果的稳健性（调整后p=0.019）。乳腺pCR率（bpCR）同样显著改善（73.5% vs 55.9%），但两组RCB-0/I比例无统计学差异（75.0% vs 70.6%）。

安全性特征
两组≥3级不良事件发生率相当（56% vs 57%），但毒性谱显著不同：

• ARX788组主要毒性为腹泻（46%≥3级）、肝功异常（ALT升高79%）和ILD/肺炎（43%，3例≥3级）
• TCbHP组以血液学毒性为主（41%≥3级中性粒细胞减少）
  值得注意的是，ARX788相关ILD/肺炎通过早期激素干预有效控制（93%恢复），眼部事件（75%）多为轻度且可逆。尽管实验组剂量调整更频繁（ARX788减量46%），但pCR率不受治疗周期数影响（4周期达82.1%）。

治疗启示
这项发表于《Nature Communications》的研究开创性地证实：在未接受过系统治疗的HER2阳性乳腺癌患者中，ADC+TKI的无化疗方案可显著提高pCR率，且毒性谱与传统化疗互补。其重要意义体现在三方面：

1. 机制创新：首次临床验证ADC与TKI的协同作用，为"去化疗"策略提供实证
2. 疗效优势：pCR率提升幅度（19.1%）超过既往任何新方案对比研究
3. 精准医疗：为不能耐受化疗或追求快速降期的患者（特别是III期）提供新选择

研究同时揭示需优化的环节：吡咯替尼相关腹泻管理和ARX788肺毒性监测体系。目前团队正开展生物标志物研究，以期实现更精准的患者分层。这一"中国方案"不仅改写了HER2阳性乳腺癌治疗格局，更为ADC联合治疗在实体瘤中的应用开辟了新路径。