健康与退休研究中衰老标志物与癌症的关联：多维度生物年龄预测模型的构建与验证

本研究针对癌症幸存者生理功能加速衰退的临床难题，通过健康与退休研究(HRS)队列系统评估9种衰老标志物（包括KDM-BA、PhenoAge、SA及6种表观遗传时钟）与癌症患病率及死亡率的关联。研究发现GrimAgeAccel（HR=1.80）和Zhang Score等第二代表观遗传时钟对癌症幸存者死亡率预测效能突出，为癌症幸存者的精准健康管理提供了新型生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，癌症幸存者数量激增，但这类人群面临加速衰老的独特挑战。传统 chronological age（CA，实际年龄）难以反映癌症治疗后的生理损伤程度，而 biological age（BA，生物年龄）通过量化生理功能衰退，为评估癌症相关衰老提供了新视角。然而，现有研究存在三大瓶颈：不同BA测量方法（如临床标志物构建的PhenoAge、表观遗传时钟GrimAge等）缺乏横向比较；癌症治疗对BA的影响机制不明；BA预测癌症预后的临床价值亟待验证。

为解决这些问题，明尼苏达大学联合多个机构的研究团队利用具有全国代表性的健康与退休研究(HRS)队列，对946名癌症幸存者和4555名对照者展开多维度分析。研究创新性地同步比较9种BA测量工具（包括KDM-BA、PhenoAge、主观年龄SA，以及Horvath、Hannum、Levine、GrimAge、Zhang Score、mPOA等6种表观遗传时钟），并通过4年随访揭示其与死亡率的关联。该成果发表于《Nature Communications》，为癌症幸存者的精准健康管理提供了重要循证依据。

研究采用三大关键技术：1）基于HRS队列2016年静脉血样本的临床标志物（如CRP、白蛋白等）构建KDM-BA和PhenoAge；2）使用Infinium Methylation EPIC芯片检测DNA甲基化，计算6种表观遗传时钟；3）通过加权逻辑回归和Cox比例风险模型分析BA与癌症预后关联，并校正免疫细胞比例等混杂因素。

研究结果呈现四大发现：

Characteristics of study participants

癌症幸存者相比对照组具有更显著的衰老特征：平均PhenoAgeAccel高0.81年（p=0.020），SA-Accel高1.36年（p<0.001），且接受化疗者表观遗传时钟加速更明显（如GrimAgeAccel升高1.18年）。

Associations between aging constructs and cancer prevalence

四种BA指标与癌症患病率显著相关：SA-Accel（OR_1SD=1.11）、HannumAccel（OR_1SD=1.22）、GrimAgeAccel（OR_1SD=1.25）和Zhang Score（OR_1SD=1.31）。值得注意的是，GrimAgeAccel对肺癌患病率的预测效能最强（OR_1SD=2.94）。

Associations between aging constructs and all-cause mortality

在癌症幸存者中，第二代表观遗传时钟展现卓越预测价值：GrimAgeAccel（HR_1SD=1.80）、LevineAccel（HR_1SD=1.56）和Zhang Score（HR_1SD=1.62）均显著关联死亡率，且化疗患者中关联更强（p-interaction=0.060）。

Associations between aging constructs and cancer incidence

未发现BA指标与癌症发病风险的相关性，可能与样本量有限有关。

讨论部分指出，该研究首次系统比较多维度BA指标在癌症预后评估中的价值，揭示三个重要机制：1）癌症治疗（尤其化疗）可能通过诱发细胞衰老加速表观遗传时钟；2）第二代表观遗传时钟（如GrimAge）因训练时纳入死亡率数据，对癌症幸存者预后预测优于第一代时钟；3）SA虽反映心理衰老维度，但预测效力不及生物标志物。

该研究的临床意义在于：为癌症幸存者长期随访提供了GrimAge、PhenoAge等可干预的衰老标志物，未来可通过靶向这些指标（如使用senolytics药物）改善预后。局限性在于癌症类型和治疗信息依赖自报数据，未来需扩大样本验证特定癌症亚型的关联模式。这项开创性工作为癌症相关衰老研究建立了新范式。