ACSS2通过调控铁调素表达抑制酒精诱导的肝细胞铁死亡：揭示酒精性肝病治疗新靶点

本研究针对酒精性肝病（ALD）中铁代谢紊乱的分子机制展开探索，发现短链酰基辅酶A合成酶2（ACSS2）通过介导CBP依赖的组蛋白乙酰化调控铁调素（HAMP1/2）转录，从而维持铁稳态并抑制肝细胞铁死亡（ferroptosis）。该研究不仅揭示了ACSS2在ALD中的表观遗传调控机制，更为开发靶向ACSS2-铁调素轴的治疗策略提供了理论依据。

　　

酒精性肝病（ALD）是全球范围内日益严重的健康威胁，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。长期酗酒会导致肝脏铁超载和氧化应激，但铁代谢紊乱与肝损伤之间的分子桥梁尚未明确。更关键的是，酒精代谢终产物乙酸如何参与这一过程仍是未解之谜。这项发表于《Nature Communications》的研究，由合肥工业大学、重庆医科大学等机构团队合作完成，首次揭示了短链酰基辅酶A合成酶2（ACSS2）通过表观遗传调控铁调素表达来防御酒精诱导的铁死亡，为ALD治疗提供了全新干预靶点。

研究采用多组学分析、基因编辑小鼠模型和临床样本验证等关键技术。通过单细胞测序和免疫荧光定位明确ACSS2在肝细胞中的特异性表达；构建肝细胞特异性Acss2敲除（Acss2-HKO）小鼠，结合慢性乙醇灌胃模型模拟人类ALD进程；利用染色质免疫共沉淀（ChIP-qPCR）和共定位实验证实ACSS2与CREB结合蛋白（CBP）的相互作用；采用氧化脂质组学（UHPLC-MS/MS）定量铁死亡标志物。

ACSS2在ALD模型中下调
临床数据分析显示ALD患者血清乙酸水平显著升高且与疾病严重程度相关。单细胞测序证实ACSS2是肝细胞中主要的乙酸代谢酶。酒精处理可剂量依赖性降低肝细胞系（AML12、HepG2）和原代肝细胞中ACSS2表达，而人类ALD样本免疫组化显示ACSS2蛋白水平与疾病进展呈负相关。

肝细胞ACSS2缺失加剧肝损伤
Acss2-HKO小鼠在乙醇喂养后表现出更严重的肝肿大、ALT/AST升高和脂肪变性。RNA-seq分析发现铁代谢通路基因显著改变，其中铁调素（HAMP1/2）表达下降最为突出。机制上，ACSS2缺失导致肝组织乙酰辅酶A减少，组蛋白H3K9ac/H4K8ac修饰水平降低，进而抑制HAMP1/2启动子区转录活性。

ACSS2-CBP复合物调控表观遗传
免疫共沉淀和免疫荧光证实ACSS2特异性结合组蛋白乙酰转移酶CBP（而非PCAF或KAT7），形成转录调控复合物。ChIP-qPCR显示该复合物直接结合HAMP1/2启动子区-1781/-1700bp和-1850/-1724bp位点，促进组蛋白乙酰化修饰。当ACSS2缺失时，CBP和乙酰化组蛋白在启动子区的富集度显著降低。

铁死亡是核心致病环节
Acss2-HKO小鼠肝脏出现典型铁死亡特征：铁蓄积（普鲁士蓝染色阳性）、谷胱甘肽（GSH）耗竭、脂质过氧化产物（4-HNE、MDA）增加。氧化脂质组学检测到8-HDoHE、13S-HODE等促铁死亡代谢物升高。体外实验证实ACSS2敲低使肝细胞对乙醇诱导的死亡更敏感，且该过程可被铁死亡抑制剂（Fer-1、DFO）而非凋亡/坏死抑制剂逆转。

治疗干预验证机制
通过腺相关病毒（AAV）在Acss2-HKO小鼠中过表达HAMP1/2或外源性补充铁调素，能显著改善铁代谢紊乱、减轻肝损伤和炎症。值得注意的是，这些干预虽未改变乙醛水平，但有效逆转了铁死亡标志物，证实ACSS2-HAMP轴独立于酒精代谢的直接保护作用。

该研究首次阐明ACSS2通过"乙酸-乙酰辅酶A-CBP"表观遗传通路维持铁调素表达，从而防御酒精诱导的铁死亡。这一发现不仅解释了ALD中铁超载的分子起源，更提出了靶向ACSS2-HAMP轴的治疗新策略。鉴于ACSS2在肿瘤中的双重作用，未来研究需探索组织特异性调控方法以规避潜在副作用。此外，ACSS2介导的代谢-表观遗传交叉调控可能为其他铁代谢相关疾病（如血色病、帕金森病）提供共性机制参考。