组蛋白血清素化通过脂代谢重编程驱动胰腺癌发展的机制研究

胰腺癌(PDAC)患者预后极差，5年生存率不足10%。上海交通大学赵晓东团队发现组蛋白H3K4me3Q5ser修饰在PDAC中异常升高，通过转录激活硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)表达，重塑脂代谢促进肿瘤进展。该研究揭示了神经递质5-HT表观遗传调控肿瘤的新机制，为PDAC治疗提供了新靶点。

　　

胰腺癌作为最致命的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期低于10%，治疗困境亟待突破。近年来，神经递质5-羟色胺（5-HT）在肿瘤微环境中的作用逐渐受到关注，但其表观遗传调控机制仍是未解之谜。上海交通大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，首次揭示组蛋白血清素化修饰（H3K4me3Q5ser）通过重编程脂代谢驱动胰腺癌发展的分子机制，为这一"癌王"的治疗提供了全新视角。

研究团队采用多组学联用策略，通过156例临床样本队列分析结合TCGA数据库挖掘，发现TGM2介导的H3K4me3Q5ser修饰在PDAC组织中显著升高。运用RNA-seq筛选差异基因，ChIP-seq定位修饰位点，结合脂质组学分析，构建了"5-HT-TGM2-H3K4me3Q5ser-SCD-脂代谢"调控轴。关键实验技术包括：临床样本免疫组化（IHC）队列分析、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）、shRNA基因敲降、H3.3Q5A点突变模型构建、气相色谱-质谱联用（GC-MS）脂质检测等。

Elevated histone serotonylation levels are associated with unfavorable prognosis in PDAC patients
临床样本显示PDAC组织中5-HT浓度、H3K4me3Q5ser修饰及TGM2表达均显著高于癌旁组织（p<0.05）。生存分析证实高修饰水平患者中位生存期缩短21个月，且TGM2表达与修饰水平呈正相关（r=0.68）。

Inhibition of histone serotonylation suppresses PDAC progression
TGM2敲降使PANC-1细胞增殖率下降63%（p<0.01），凋亡率增加3.2倍。裸鼠成瘤实验显示肿瘤体积减少58%（p<0.001），Ki-67阳性细胞减少72%。H3.3Q5A突变体重现了上述抑癌效应，证实修饰特异性。

Identification of potential downstream targets of histone serotonylation
多组学整合分析发现343个受H3K4me3Q5ser正调控的基因，其中SCD启动子区修饰信号强度在PDAC细胞中比正常细胞高4.7倍（p<0.001）。TGM2敲降使SCD表达下调2.3倍，而经典H3K4me3修饰未受影响。

SCD promotes pancreatic cancer progression via lipid metabo-lism remodeling
SCD敲降使MUFA/SFA比值下降41%（p<0.01），补充油酸（OA）可逆转其抑癌效应。脂质组学揭示TGM2敲降细胞中棕榈油酸（C16:1）减少67%，硬脂酸（C18:0）积累2.1倍。

Histone serotonylation promotes PDAC progression through SCD
SCD回补实验完全逆转了TGM2敲降导致的增殖抑制（恢复89%）和凋亡促进（降低2.1倍），MUFA/SFA比值恢复至对照水平（p>0.05）。

Clinical relevance of SCD expression and histone serotonylation in PDAC
152例临床样本验证显示SCD高表达患者3年生存率降低42%，且与H3K4me3Q5ser水平（r=0.71）、TGM2表达（r=0.65）均呈显著正相关。

该研究首次阐明神经递质5-HT通过TGM2催化组蛋白血清素化修饰，激活SCD表达驱动脂代谢重编程的致癌新机制。从表观遗传角度揭示了"肠-脑-肿瘤"轴的存在，为开发TGM2抑制剂联合SCD靶向治疗的"表观代谢"干预策略奠定理论基础。特别值得注意的是，H3K4me3Q5ser不同于经典甲基化修饰的特异性调控模式，为肿瘤表观遗传研究提供了新范式。研究涉及的临床样本队列、TCGA数据验证及多组学交叉分析，显著提升了结论的转化医学价值。