生物活性脂质介质类别转换调控肌源性细胞进程与肌肉再生

本研究揭示了肌源性细胞在分化过程中存在从促炎性到促消退性脂质介质的类别转换机制，通过Alox15敲除模型和Protectin D1(PD1)干预实验，证实该转换对肌生成和肌肉再生至关重要。研究人员发现15Δ-PGJ2通过上调15-PGDH促进这一转换，而阻断该过程会损害肌细胞分化。PD1治疗不仅能恢复肌生成能力，还能改善杜氏肌营养不良症(DMD)模型小鼠的肌肉表型，为肌肉再生和肌病治疗提供了新靶点。

　　

骨骼肌作为人体重要的运动器官，其再生能力依赖于肌肉干细胞（MuSCs）的精确调控。然而，在杜氏肌营养不良症（DMD）等肌肉疾病中，这种再生过程往往出现障碍。传统研究多关注炎症细胞对肌肉再生的影响，但肌源性细胞自身如何调控分化进程仍不清楚。近期发表在《Nature Communications》的研究首次揭示：肌源性细胞通过类似炎症消退的"生物活性脂质类别转换"机制自主调控分化进程，为肌肉再生障碍性疾病提供了全新治疗思路。

来自CHU Sainte-Justine等机构的研究团队采用多组学联用策略，通过单细胞RNA测序发现肌源性细胞分化时存在脂质代谢酶谱的显著变化：促炎酶类（COX-2、Alox5）表达下降，而促消退酶（Alox15、Alox12）显著上调。靶向脂质组学证实伴随这种转换，促炎介质（PGE₂、TXB₂）减少，促消退介质（LXA₄、PDX）增加。这种转换在Alox15敲除小鼠中被破坏，导致肌细胞分化受阻和再生障碍。值得注意的是，DHA衍生物Protectin D1（PD1）能通过激活GPR37受体和ERK1/2通路挽救这种缺陷，在损伤修复和DMD模型中均展现治疗潜力。

主要技术方法
研究结合FACS分选肌肉干细胞、体外分化模型和CTX诱导的肌肉损伤模型，运用靶向脂质组学（LC-MS/MS）定量21种脂质介质，通过scRNA-seq分析再生时间点的基因表达谱。功能验证采用Alox12/15双敲小鼠和PD146176抑制剂，通过免疫荧光、Western blot和离体肌肉收缩力检测评估表型。

Pro-inflammatory enzyme expression drops during myogenesis
qPCR和蛋白质印迹显示：肌细胞分化时，促炎通路关键酶Alox5（白细胞三烯合成酶）和COX-2表达显著降低，而PGD₂合成酶PTGDS上调60倍。单细胞数据证实该现象在体内再生过程中重现，分化期Myog⁺细胞中Ptgds表达量是静止MuSCs的2.3倍。

Pro-resolving enzyme expression increases during myogenesis
促消退酶ALOX15在分化首日即快速上调，其产物15(R)-LXA₄增加3.5倍。机制研究发现15Δ-PGJ₂（而非PGE₂）能特异性诱导前列腺素降解酶HPGD表达，揭示正反馈转换开关。

Alox15 plays a key role in the regulation of myogenesis
Alox15敲除导致PDX等消退介质生成受阻，使肌细胞停滞在Pax7⁺/MyoD⁺阶段，融合指数降低40%。移植实验证实该缺陷是细胞自主性的，与微环境无关。

Protectin D1 rescues Alox15-KO defect during regeneration
PD1处理使再生肌纤维横截面积增加35%，加速MYH3⁺新生纤维向dystrophin⁺成熟纤维转化。在mdx模型中，21天治疗使肌核数量增加2.3倍，EDL肌肉最大收缩力提升150%。

这项研究首次阐明肌源性细胞通过"脂质介质类别转换"自主调控分化进程的分子机制，突破性地将免疫-代谢调控网络引入肌生物学领域。发现PD1-GPR37轴可作为治疗靶点，为改善DMD等疾病的肌肉再生障碍提供新策略。该成果不仅完善了对肌生成调控的认知，更开创了通过代谢重编程干预肌肉疾病的新范式。