屏障免疫学前沿：从皮肤驻留T细胞到肠道神经-免疫互作的突破性进展

本文综述了屏障免疫学最新进展，聚焦皮肤驻留TRM细胞异质性、肠道RORγt+抗原呈递细胞(APCs)的鉴定及神经-免疫互作机制。研究揭示了微生物代谢物(如短链脂肪酸)调控T细胞耗竭的新途径，为炎症性肠病(IBD)、哮喘等疾病的个性化治疗提供靶点，相关成果发表于《Nature Immunology》。

　　

在人体与外界环境的交界处，皮肤、肠道等屏障组织并非简单的物理防线，而是充满动态免疫博弈的前沿战场。21世纪初，二代测序技术揭开了微生物群与宿主免疫系统共生的神秘面纱，而COVID-19大流行更将黏膜免疫研究推向风口浪尖。然而，当这种精妙的平衡被打破时，过敏、自身免疫病甚至系统性炎症便会趁虚而入——这正是当前免疫治疗面临的核心挑战。

在这一背景下，《Nature Immunology》集结多领域专家，通过系列综述揭示了屏障免疫的最新突破。Daniel Kaplan和Laura Mackay团队聚焦皮肤驻留记忆T细胞(T_RM)，这些细胞虽具有组织特异性基因标签，却表现出惊人的功能多样性：既能防御病原体和癌症，又可能触发白癜风和银屑病。更颠覆认知的是，传统认为"定居"皮肤的T_RM竟存在与血液的隐秘循环，这一发现为生物制剂治疗提供了新思路。

肠道战场则上演着更复杂的多兵种协同作战。Ken Cadwell与P'ng Loke指出，遗传易感个体遭遇感染或饮食变化时，肠道免疫稳态的崩溃可能引发炎症性肠病(IBD)。而Guy Boeckxstaens团队发现的"肠道小脑"——肠神经系统(ENS)与神经元相关巨噬细胞的对话机制尤为惊艳：这些巨噬细胞不仅依赖神经信号维持身份特征，其表型丢失还与糖尿病和IBD密切相关。

微生物代谢产物则是另一条隐形战线。A. Sloan Devlin团队系统阐述了短链脂肪酸(SCFAs)、次级胆汁酸等分子如何精准调控T细胞发育、活化乃至耗竭状态。而Tilman Hoelting与Chrysothemis Brown鉴定的RORγt⁺抗原呈递细胞(APCs)群体，以其独特的迁移能力和外周调节性T细胞(T_reg)诱导潜能，重新定义了黏膜免疫耐受的建立规则。

关键技术方法
研究整合单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析免疫细胞异质性，利用基因敲除模型验证微生物代谢物功能，通过多组学分析追踪RORγt⁺APCs发育轨迹，并采用临床队列分析哮喘内型与生物制剂响应关系。

研究结果

1. 皮肤免疫边防军
   皮肤T_RM细胞表现出组织共享的转录特征但功能各异，其再循环现象的发现修正了组织驻留免疫的经典理论。靶向特定亚群可改善自身免疫性皮肤病治疗。

2. 肠道平衡破坏点
   IBD发生前存在可检测的微生物群紊乱和免疫激活，遗传-环境互作机制为早期干预提供窗口期。

3. 神经免疫哨所
   肠神经元通过分泌CSF1等因子维持巨噬细胞神经支持表型，该轴心紊乱直接关联代谢和炎症疾病。

4. 微生物代谢密码
   SCFAs通过表观遗传修饰抑制T细胞过度活化，色氨酸代谢物AhR通路调控ILC3s功能，构成菌群-免疫对话的化学语言。

5. 新型APC部队
   RORγt⁺APCs独立于传统树突状细胞(DCs)和ILC3s，其抗原呈递与T_reg诱导能力为黏膜疫苗设计开辟新途径。

结论与展望
该系列研究构建了屏障免疫的立体防御图谱：从分子水平的微生物代谢调控，到细胞层面的神经-免疫互作，直至组织特异性的免疫细胞亚群分工。这些发现不仅解释了过敏性鼻炎患者为何易伴发肠易激综合征等临床现象，更指引了"以菌治免疫"的治疗新策略——例如通过膳食纤维调节SCFAs治疗自身免疫病。未来研究需整合神经免疫学(neuroimmunology)和免疫衰老(immunosenescence)等交叉学科，最终实现从屏障组织局部干预到全身免疫重塑的精准医疗突破。