综述：肺动脉高压的信号通路与靶向治疗

这篇综述深入探讨了肺动脉高压（PH）的20条关键信号通路，重点解析了BMPR2、TGF-β、HIF等核心通路在血管重塑中的作用机制，并系统总结了基因治疗（如AAV载体）、细胞治疗和药物干预（如Sotatercept）等靶向策略，为这种高死亡率疾病的精准治疗提供了新视角。

　　

肺动脉高压（PH）是一种致命的血流动力学异常疾病，其特征是肺血管阻力进行性增加，最终导致右心衰竭。近年来研究发现，多种异常激活的信号通路共同构成了PH复杂的分子网络，其中以下通路尤为关键：

BMPR2信号通路：PH的"守门人"
作为首个被发现的遗传性PH致病基因，BMPR2突变通过双重机制驱动疾病：早期促进肺动脉内皮细胞（PAEC）凋亡，后期反而抑制凋亡并刺激平滑肌细胞（PASMC）过度增殖。有趣的是，BMPR2缺陷还会通过上调IL-6/STAT3通路制造炎症风暴，并通过降解Smad1蛋白诱发内皮-间质转化（EndMT）。针对这一通路的FK506和Seralutinib等药物已进入临床试验阶段。

TGF-β信号通路：纤维化的"推手"
这条通路在PH中展现出惊人的多面性：既能通过Smad2/3磷酸化促进胶原沉积，又能通过非经典途径激活JNK/p38驱动炎症反应。最引人注目的是，TGF-β诱导的内皮细胞向肌成纤维细胞转化，被认为是血管壁增厚的核心机制。目前靶向该通路的明星药物Sotatercept在III期临床试验中显著改善了患者运动耐量。

HIF信号通路：缺氧环境的"解码器"
在低氧条件下，HIF-1α和HIF-2α展现出截然不同的细胞偏好性：HIF-1α主要调控PASMC增殖，而HIF-2α则主导PAEC功能调节。这种"分工协作"解释了为何HIF抑制剂PT2567需要根据PH亚型精准选择靶点。值得注意的是，高原动物牦牛肺中HIF-1α的年龄依赖性表达模式，为PH的物种差异性提供了新线索。

新兴治疗策略：从单靶点到网络调控
随着对PH机制认识的深入，治疗策略正经历三大转变：
1）从单一通路抑制（如ROCK抑制剂）转向多靶点联合（如Sotatercept+PD