综述：法尼醇X受体激动剂作为广谱抗病毒药物的潜力：来自肝炎病毒及其他病毒的证据？

这篇综述系统阐述了法尼醇X受体α（FXRα）通过调控胆汁酸（BAs）代谢、糖脂稳态及免疫炎症反应，在多种病毒（包括嗜肝病毒、肠道病毒等）生命周期中的多环节抑制作用。重点探讨了现有FXRα激动剂（如OCA）基于其临床安全性进行老药新用（drug repurposing）作为广谱抗病毒策略的转化潜力。

　　

法尼醇X受体（FXRα）与病毒博弈的多维战场

Abstract
作为细胞内寄生体，病毒劫持宿主代谢机制完成自身复制。1995年发现的法尼醇X受体α（FXRα）作为胆汁酸激活的核受体，不仅调控胆汁酸（BAs）、葡萄糖和脂质代谢，更在炎症免疫中扮演关键角色。近年研究发现，这个代谢调控枢纽竟能影响多种人类病毒的复制周期。现有FXRα激动剂（如已获批治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸OCA）的临床安全性，为其老药新用开辟了广谱抗病毒的新战场。

Introduction
FXRα的传奇始于大鼠和小鼠中发现的法尼醇激活特性。这个由NR1H4基因编码的核受体，在1999年被揭示其与胆汁酸的神秘联系——以CDCA>DCA>LCA>CA的强度梯度被激活。它在肝脏、肠道和免疫细胞（CD4⁺ T细胞、巨噬细胞等）中的广泛分布，使其成为连接代谢与免疫的桥梁。当与视黄醇X受体α（RXRα）形成异源二聚体后，FXRα能精准调控靶基因转录，这种特性吸引了药学界开发出OCA、tropifexor等结构各异的激动剂，用于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病治疗。

FXRα和BA代谢稳态
胆汁酸作为胆固醇衍生的两性分子，通过肠肝循环精密调控脂肪消化和脂溶性物质吸收。FXRα如同代谢交响乐的指挥家，通过负反馈调节CYP7A1等限速酶，维持胆汁酸合成平衡。这种对脂代谢的全局调控，恰巧击中了病毒复制的软肋——许多病毒正依赖宿主脂质代谢完成其生命周期的关键步骤。

FXRα与病毒感染的攻防战
在嗜肝病毒战场，FXRα激动剂展现出多靶点抑制作用：对HBV可抑制共价闭合环状DNA（cccDNA）转录；对HCV则干扰病毒颗粒分泌。更有趣的是，在SARS-CoV-2感染中，FXRα通过下调ACE2受体表达筑起第一道防线。而对轮状病毒等肠道病原体，其抗病毒效应可能与扰乱病毒依赖的脂筏形成有关。这种"一石多鸟"的作用特点，正是广谱抗病毒药物的理想特性。

现有研究的局限与曙光
尽管FXRα激动剂的抗病毒效果明确，但精确机制仍如拼图有待完善。HBV研究中cccDNA调控的争议，HCV治疗中病毒基因型差异的影响，都提示需要更深入的机制探索。值得期待的是，已有临床研究将vonafexor用于乙肝治疗，这种从实验室到病床的快速转化，彰显了老药新用的独特优势。

CRediT声明
研究团队特别感谢MSD-Avenir计划的支持，以及Enyo Pharma在FXR激动剂研究初期的合作。插图的专业绘制得益于BioRender平台的技术支持。这项跨学科探索生动诠释了基础研究与临床转化的完美融合——当代谢调控遇上抗病毒治疗，或将改写传染病防治的格局。