综述：探索中性粒细胞胞外诱捕网在心血管病理中的作用：脂质谱、PAD4和辐射的影响

这篇综述深入探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NET）在动脉粥样硬化（AS）和心血管疾病（CVD）中的关键作用，聚焦脂质代谢异常（如LDL/HDL失衡）、肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）介导的组蛋白瓜氨酸化及辐射诱导的氧化应激对NET形成的调控机制。文章系统梳理了NET通过促炎和促血栓途径加剧斑块不稳定的证据，并评估了NET组分（如双链DNA、髓过氧化物酶-DNA复合物）作为疾病生物标志物的潜力，为靶向NET的诊疗策略提供了理论依据。

　　

1. 引言

动脉粥样硬化（AS）是一种慢性炎症性疾病，其特征是动脉壁脂质沉积、斑块形成及后续血栓风险。中性粒细胞胞外诱捕网（NET）作为中性粒细胞释放的网状结构，由DNA、组蛋白和颗粒蛋白组成，近年被证实通过促炎和促血栓机制加速AS进展。低密度脂蛋白（LDL）氧化修饰、高密度脂蛋白（HDL）功能失调及辐射诱导的氧化应激均可激活NETosis（NET形成性细胞死亡），进而促进斑块不稳定和心血管事件。

2. 组蛋白修饰在NET中的作用

组蛋白（如H3、H4）的瓜氨酸化是NET形成的核心步骤。PAD4介导的组蛋白H3瓜氨酸化（citH3）通过破坏内皮细胞屏障功能、激活Toll样受体4（TLR4）信号通路，驱动局部炎症反应。实验显示，抗组蛋白抗体或组蛋白抑制肽（HIPe）可减少斑块内平滑肌细胞死亡，增强斑块稳定性。

3. PAD4对NET的调控

PAD4通过催化组蛋白瓜氨酸化促进NET释放。尽管PAD4基因缺失在小鼠模型中未显著改变斑块大小，但可减少血栓形成和内皮损伤。值得注意的是，PAD4与NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活密切相关，后者通过白细胞介素-1β（IL-1β）分泌进一步放大NETosis的恶性循环。

4. 胆固醇对NET的影响

胆固醇外排转运体ABCA1/G1缺陷会激活NLRP3炎症小体，导致NET生成增加。高胆固醇血症还通过抑制DNA酶I活性延缓NET清除，加剧血管炎症。此外，氧化低密度脂蛋白（oxLDL）直接刺激NET形成，而HDL则发挥抑制作用，凸显脂质代谢失衡在NET相关AS中的核心地位。

5. LDL与HDL的调控作用

oxLDL通过上调基质金属蛋白酶-1（MMP-1）破坏内皮结构，而NET反过来促进oxLDL内吞和泡沫细胞形成。临床前研究证实，LNK基因缺失小鼠因血小板释放氧化磷脂增多，表现出NETosis加速和血栓倾向，这一过程可被PAD4抑制剂逆转。

6. 辐射对NET的诱导

低剂量辐射（0.5–1 Gy）通过活性氧（ROS）和IL-8途径触发NETosis，加重AS病变。长期辐射暴露激活cGAS-STING通路，促进干扰素信号传导，但短期辐射可能通过未知机制表现出斑块保护效应，提示剂量依赖性双重作用。

7. MiR-146a的调控网络

微小RNA-146a（miR-146a）通过靶向超氧化物歧化酶2（SOD2）调控ROS水平，其缺失导致中性粒细胞"衰老"表型和NETosis增强。在血栓模型中，miR-146a^?/?小鼠颈动脉闭塞时间缩短，而DNA酶I输注可消除该表型。

8. NET作为生物标志物

NET组分（如citH3、MPO-DNA复合物）在症状性颈动脉狭窄、急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和缺血性卒中患者中显著升高，与斑块易损性、主要不良心血管事件（MACE）和死亡率独立相关。尤其citH3被证实是预测心房颤动（AF）患者预后的特异性指标。

9. 局限与展望

当前研究存在模型异质性和PAD4抑制剂非特异性等问题。未来需探索巨噬细胞、肥大细胞等其他来源的胞外诱捕网（ETs）在AS中的作用，并开发靶向NET组分的精准治疗策略。

10. 结论

NET作为AS炎症-血栓恶性循环的关键媒介，其形成受脂质代谢、表观遗传修饰和环境因素（如辐射）共同调控。靶向NET关键节点（如PAD4、NLRP3或miR-146a）或可为心血管疾病防治提供新思路。