综述：细胞外膜颗粒通往细胞核的路径——探索VOR复合体

这篇综述深入探讨了细胞外囊泡（EVs）作为细胞间通讯载体的重要作用，重点揭示了VAP-A-ORP3-Rab7（VOR）复合体介导的内化EVs向核区室转运的新机制。文章系统阐述了EVs的异质性、生物发生与摄取途径，并创新性提出通过靶向VOR复合体可阻断EVs的核转运，为癌症等疾病的治疗提供新策略。

　　

细胞外膜颗粒通往细胞核的路径——探索VOR复合体

引言

细胞外囊泡（EVs）作为进化保守的纳米级脂质双层颗粒，已成为多细胞生物发育和组织稳态的核心媒介。过去二十年研究表明，EVs通过转运核酸、蛋白质和脂质参与生理病理过程，尤其在癌症中可转移致癌因子、诱导免疫抑制并重塑微环境。尽管其生物发生和摄取机制逐渐明晰，但内化后的时空作用机制仍是未解之谜。

EV的多样性

EVs根据大小和起源可分为两大类：

• 小型EVs：包括内体来源的外泌体（直径<150 nm）和质膜脱落的ectosomes，后者可从微绒毛或纤毛等膜突起释放。
• 大型EVs：如迁移体（migrasomes）、凋亡小体、外泌体（exophers）等，直径可达10 μm，可携带线粒体等细胞器。

值得注意的是，外泌体形成依赖内体分选复合物（ESCRT），而ectosomes的释放可能涉及TSG101等共同蛋白。这种异质性导致其表面标志物（如CD9、CD133）和摄取机制存在显著差异。

EV摄取的调控逻辑

EVs通过多种途径进入受体细胞：

• 配体-受体互作：整合素、四跨膜蛋白（如CD9）介导特异性结合，抗CD9抗体可阻断或促进内化。
• 膜动力学：脂筏、网格蛋白包被囊泡或巨胞饮作用参与其中。
• 非经典途径：如HIV-1利用"丝足冲浪"沿F-肌动蛋白流向细胞体迁移。

有趣的是，EVs表面CD47可逃避巨噬细胞清除，而内化后仅约30%通过内体膜融合释放内容物，效率受内体酸化和胆固醇水平调控。

核转运的突破性发现：Spathasome与VOR复合体

最新研究揭示，部分Rab7⁺晚期内体携带EVs进入II型核膜内陷（NEI），形成"Spathasome"结构——形似剑鞘的核内双膜区室。这一过程依赖微管网络和由VAP-A、磷酸化ORP3与Rab7组成的VOR复合体：

1. VAP-A：作为ER/ONM锚定蛋白，与ORP3的FFAT基序结合。
2. ORP3：其固醇结合域（ORD）构象变化受磷酸化调控，促进与Rab7的互作。
3. 核孔转运：NEI内的核孔复合体介导EV内容物（如致癌蛋白CD9）入核，影响转录活性。

实验证实，抑制VOR复合体可阻断EVs的核转运，而HIV-1同样劫持该途径将病毒核心递送至宿主核内。

治疗潜力：靶向VOR的临床转化

FDA批准的唑类抗真菌药伊曲康唑（ICZ）能结合ORP3的ORD结构域，破坏VOR复合体组装。基于此设计的衍生物PRR851在保留活性的同时消除了ICZ的副作用。在乳腺癌模型中，VOR抑制剂显著抑制EV介导的基质细胞转化。

更深远的是，这一发现为基因治疗提供新思路——工程化脂质体或可借助Spathasome途径实现核酸药物的靶向递送。

病毒学的交叉启示

HIV-1感染激活T细胞后，通过VOR复合体将病毒颗粒运抵NEI，其机制与EVs高度相似。这印证了"特洛伊假说"——病毒利用宿主固有的EV运输通路完成感染周期。

展望

Spathasome的发现不仅揭示了EVs核转运的分子开关，更为干预病理通讯（如肿瘤转移、病毒感染）提供了精准靶点。未来研究将聚焦于：

• 解析VOR复合体的全蛋白质组互作网络
• 开发特异性更高的ORP3调节剂
• 探索NEI在发育生物学中的生理功能

这一领域的发展或将重新定义细胞间通讯的范式，为精准医疗开辟全新维度。