综述：人类乳头瘤病毒致癌蛋白作用机制的研究进展

这篇综述系统阐述了高危型HPV（HR-HPV）致癌蛋白E6/E7通过调控表观遗传修饰（DNA甲基化/组蛋白修饰/RNA甲基化）、基因组不稳定性及细胞可塑性等新兴机制驱动恶性肿瘤发生发展的最新研究进展，重点探讨了DNMTs/TETs/KDM6A等关键靶点与宫颈癌治疗的潜在关联。

　　

引言

高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）是宫颈癌的主要致病因子，其致癌蛋白E6和E7通过劫持宿主细胞通路促进恶性转化。除经典的p53/pRb降解途径外，最新研究发现E6/E7还能调控表观遗传修饰、诱发基因组不稳定性并增强细胞可塑性，这些发现为HPV相关癌症治疗提供了新靶点。

表观遗传修饰

DNA甲基化

E7通过上调DNA甲基转移酶（DNMT1/3A/3B）诱导抑癌基因（如CDH1、RASSF1A）启动子高甲基化。HPV18感染还可通过CTCF结合位点丢失导致CADM1基因沉默。值得注意的是，E7通过抑制MBD2并激活TET1酶，促进5mC向5hmC转化，这种羟甲基化改变与宫颈上皮内瘤变进展相关。

组蛋白修饰与染色质重塑

E7与NuRD复合物相互作用，形成含MBD3的变异体调控转录。EZH2（H3K27甲基转移酶）在E7诱导下通过pRb/E2F通路高表达，而KDM6A/B（H3K27去甲基化酶）则通过缓解E7诱导的复制应激促进细胞存活。此外，E6通过降解KDM5C激活EGFR/MET超级增强子，驱动肿瘤发生。

RNA甲基化

m⁶A修饰在HPV致癌中发挥双重作用：METTL3介导的m⁶A修饰稳定HPV E7 mRNA和致癌基因（如HK2），而ALKBH5去甲基化酶通过PAK5通路促进宫颈癌进展。circE7的m⁶A修饰可翻译产生E7蛋白，其敲除显著抑制肿瘤生长。

非编码RNA

miR-375/miR-139通过靶向E6/E7 mRNA发挥抑癌作用，但被lncRNA TMPOP2海绵吸附而失活。E7诱导的lncRNA HOTAIR通过吸附miR-143/miR-214促进BCL2/CTNNB1表达，而DINO lncRNA在E7/p53/KDM6A调控网络中参与DNA损伤应答。

基因组不稳定性

E7通过将DNA修复从非同源末端连接（NHEJ）转向微同源介导末端连接（MMEJ）增加错误修复风险。E6降解着丝粒蛋白E导致染色体排列异常，而E7与RNF168结合干扰DNA双链断裂修复。复制应激是HPV致癌的关键特征，E7通过异常E2F活性和KDM6A/p21通路维持应激条件下的细胞存活。

细胞可塑性

上皮-间质转化（EMT）

E6/E7通过PI3K/AKT、Hippo（YAP/TAZ）和ΔNp63γ-SLUG通路激活EMT。HPV16 E7特异性上调TOGARAM2基因，而EGFR-YAP1轴驱动宫颈癌细胞迁移。

癌症干细胞特性

E6/E7通过抑制p53/pRb激活OCT4/SOX2/NANOG等干细胞因子。NOTCH效应分子HES1和Hippo通路效应子YAP协同维持干细胞特性，而E7与PTPN14的相互作用破坏会抑制YAP活性。

总结与展望

靶向表观遗传调控因子（如EZH2抑制剂）、m⁶A修饰酶或关键lncRNA可能成为HPV相关癌症的新疗法。结合EMT和干细胞通路抑制剂（如NOTCH/Hippo抑制剂）或可克服现有治疗的耐药性。未来研究需进一步明确这些机制在临床转化中的价值。