小胶质细胞cGAS-STING-TBK1通路激活介导狼疮小鼠室旁丘脑睡眠与情绪障碍的神经免疫机制

本研究针对系统性红斑狼疮（SLE）患者常见的睡眠与情绪障碍，通过构建Pristane诱导狼疮（PIL）小鼠模型，首次揭示室旁丘脑（PVT）区小胶质细胞cGAS-STING-TBK1通路激活通过促进神经炎症导致神经元异常兴奋，进而引发睡眠碎片化与焦虑/抑郁样行为。创新性发现大麻素受体CB2R选择性抑制该通路可改善症状，为NPSLE治疗提供新靶点。

　　

系统性红斑狼疮（SLE）患者中，高达60%会伴随焦虑、抑郁和睡眠障碍等神经精神症状，但背后的神经免疫机制长期不明。尤其令人困惑的是，尽管已知狼疮IgG抗体能透过渗漏的血脑屏障（BBB）沉积于脑内，这些抗体如何具体影响神经环路功能仍是个谜。室旁丘脑（PVT）作为调控睡眠-觉醒转换的关键脑区，其独特的解剖位置——紧贴第三脑室且BBB结构薄弱，使其成为外周免疫攻击的潜在靶点。

中国的研究团队通过Pristane诱导狼疮（PIL）小鼠模型，首次绘制出从IgG沉积到神经行为异常的完整病理链条。研究发现，PVT区不仅出现明显的BBB渗漏和IgG沉积，其神经元还表现出异常兴奋：清醒期钙瞬变（Ca²⁺ transients）频率增加、振幅降低，伴随cFos表达升高。通过批量RNA测序和蛋白分析，团队锁定小胶质细胞内cGAS-STING-TBK1通路的关键作用——该通路激活导致STING（pSTING）和TBK1（pTBK1）磷酸化水平升高，驱动促炎因子风暴。

研究采用多种前沿技术：皮层脑电图（EEG）记录睡眠-觉醒周期，纤维光度法（fiber photometry）实时监测PVT神经元钙活动，结合条件性敲除和药理学干预。当选择性敲减小胶质细胞STING后，PVT神经元过度兴奋被逆转，睡眠稳态重建，焦虑/抑郁样行为改善。更引人注目的是，团队发现PVT小胶质细胞特异性表达大麻素受体CB2R，其激动剂可抑制TBK1磷酸化，实现"精准消炎"。

主要研究结果包括：

1. Fragmentation of NREM sleep in PIL mice：PIL小鼠NREM睡眠时间逐月减少，呈现显著碎片化，与PVT区BBB渗漏程度正相关。
2. Microglial cGAS-STING-TBK1 activation in PVT：PVT小胶质细胞中cGAS、STING、TBK1 mRNA表达上调，伴随干扰素-β（IFN-β）和白细胞介素-6（IL-6）分泌增加。
3. CB2R agonist ameliorates neuroinflammation：CB2R激动剂JWH-133处理使TBK1磷酸化水平降低47%，睡眠连续性和情绪行为指标恢复至近正常水平。

这项发表于《Brain, Behavior, and Immunity》的研究，不仅阐明PVT区"IgG沉积-小胶质细胞激活-神经元功能紊乱"的级联反应机制，更开创性地提出CB2R靶向治疗策略。相较于传统STING抑制剂可能导致的全身免疫抑制，CB2R激动剂具有细胞类型特异性优势，为NPSLE的精准干预提供全新思路。研究团队特别指出，PVT区特殊的免疫微环境可能成为多种神经精神疾病共同的"阿喀琉斯之踵"，这一发现对阿尔茨海默病等疾病的治疗也有启示意义。