七氟烷通过上调VGluT1和损害髓鞘形成加重早产儿缺氧缺血性脑病的机制研究

针对七氟烷麻醉可能加重早产儿脑损伤的临床难题，徐州医科大学团队通过建立早产白质损伤小鼠模型，发现七氟烷通过上调囊泡谷氨酸转运体1（VGluT1）导致突触前谷氨酸过度释放，激活少突胶质前体细胞（OPCs）的GluR2缺失型AMPA受体，最终损害髓鞘形成和认知功能。该研究为优化新生儿麻醉方案提供了新靶点。

　　

在新生儿重症监护领域，早产儿缺氧缺血性脑病（HIE）是导致长期神经发育障碍的主要病因。随着医疗技术进步，七氟烷作为常用吸入麻醉剂在早产儿手术中的应用日益广泛，但其神经毒性机制尚未明确。既往研究多关注足月模型中的神经元损伤，而对早产儿特有的白质损伤（WMI）和髓鞘形成障碍关注不足。更关键的是，临床观察发现七氟烷暴露与早产儿脑瘫发病率呈正相关，但缺乏直接证据阐明其分子机制。

徐州医科大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次揭示了七氟烷通过VGluT1-GluR2轴加重早产WMI的双重机制。研究人员建立出生后第3天（P3）小鼠的HI损伤模型，模拟人类妊娠23-32周的早产儿脑发育阶段。通过Morris水迷宫评估认知功能，结合免疫荧光、Western blot和高效液相色谱等技术，系统分析了七氟烷对髓鞘形成、谷氨酸稳态及受体调控的影响。

3.1 七氟烷暴露加剧空间学习记忆障碍
行为学实验显示，3.2%七氟烷暴露2小时显著延长HI小鼠的逃避潜伏期，减少目标象限停留时间。值得注意的是，七氟烷组的认知损伤程度比单纯HI组更严重，提示其具有协同损伤效应。

3.2 七氟烷加重HI诱导的髓鞘形成障碍
髓鞘碱性蛋白（MBP）检测发现，七氟烷组在P42时MBP表达量较HI组进一步降低42%。电镜分析显示髓鞘g-ratio（轴突直径/纤维直径）异常，证实七氟烷导致结构性髓鞘发育缺陷。

3.3 七氟烷上调突触前神经元VGluT1表达
在P7时间点，七氟烷使HI诱导的VGluT1过表达延长至14天，而VGluT2未受影响。Western blot显示VGluT1蛋白水平较HI组增加1.8倍，提示其特异性调控谷氨酸能突触功能。

3.4 VGluT1抑制剂改善认知和髓鞘损伤
药理抑制剂CSB6B预处理使细胞外谷氨酸浓度降低67%，同时恢复OPCs膜GluR2表达。行为学上，治疗组平台穿越次数增加2.3倍，MBP荧光强度恢复至HI组的82%。

3.5 VGluT1抑制增加OPCs膜GluR2水平
共聚焦显微镜显示CSB6B使PDGFRα⁺ OPCs的GluR2膜定位增加3.1倍。机制上，VGluT1抑制通过减少钙离子内流，逆转了HI/七氟烷导致的GluR2内化。

这项研究首次阐明七氟烷通过VGluT1-GluR2通路加重早产WMI的级联机制：麻醉剂上调突触前VGluT1→谷氨酸过度释放→激活OPCs的Ca²⁺通透性AMPAR→抑制髓鞘形成。该发现为临床麻醉方案选择提供了重要依据：对于妊娠<32周的早产儿，应谨慎评估七氟烷的使用剂量和时长。研究还创新性提出CSB6B作为潜在治疗剂，其通过双重调控突触前谷氨酸释放和突触后受体组成发挥神经保护作用。未来研究需在灵长类模型验证该机制，并开发更特异的VGluT1靶向药物。