综述：S-棕榈酰化修饰：癌症调控新机制及其治疗潜力

这篇综述系统阐述了S-棕榈酰化（S-palmitoylation）这一可逆蛋白质翻译后修饰在肿瘤发生发展中的核心作用。文章重点解析了棕榈酰转移酶（ZDHHC家族）与去棕榈酰化酶（APT/PPT/ABHD家族）的调控网络，揭示了该修饰通过影响RAS、PI3K/AKT等关键通路参与肿瘤增殖、免疫逃逸及程序性死亡（如凋亡、焦亡、铁死亡）的分子机制，并探讨了靶向棕榈酰化酶的抗癌策略。

　　

棕榈酰化修饰的分子机制
S-棕榈酰化是一种动态可逆的脂质修饰过程，通过棕榈酸与蛋白质半胱氨酸残基形成硫酯键，调控蛋白质的膜定位、稳定性和功能。这一过程由两类关键酶精密调控：ZDHHC家族棕榈酰转移酶催化棕榈酰基团的添加，而丝氨酸水解酶超家族成员（包括APT、PPT和ABHD）介导去棕榈酰化反应。人类基因组编码23种ZDHHC酶，其保守的DHHC结构域和跨膜特性赋予底物特异性，例如ZDHHC13/17含锚蛋白重复域，ZDHHC5/8具有PDZ结合基序。

癌症中的多维调控网络
在肿瘤细胞中，棕榈酰化修饰形成复杂的调控网络：

• 增殖信号通路：ZDHHC9介导NRAS-Cys181棕榈酰化促进白血病转化；ZDHHC17/24通过AKT-Cys77/224修饰激活PI3K通路驱动肝癌；ZDHHC5诱导FAK-Cys456修饰增强胶质瘤EMT进程。
• 免疫检查点：ZDHHC3/9稳定PD-L1-Cys272抑制T细胞杀伤；ZDHHC9介导TIM-3-Cys296棕榈酰化延缓其降解；ZDHHC3修饰B7-H4-Cys130促进肿瘤免疫逃逸。
• 细胞死亡程序：ZDHHC7调控Fas-Cys199修饰抑制结直肠癌细胞凋亡；ZDHHC7/APT2通过GSDMD-Cys192动态修饰调控焦亡；ZDHHC8介导GPX4棕榈酰化抑制铁死亡。

代谢与表观遗传交叉调控
棕榈酰化深度参与肿瘤代谢重编程：ZDHHC20通过FASN-Cys1471/1881修饰调控脂肪酸合成；ZDHHC6增强PPARγ-Cys313稳定性促进结直肠癌脂质积累；CPT1A-ZDHHC4轴通过MAVS-Cys79修饰激活抗病毒信号。在表观遗传层面，ZDHHC5介导EZH2-Cys571/576修饰维持胶质瘤干细胞特性，ZDHHC23通过PHF2-Cys23修饰调控组蛋白去甲基化。

治疗转化前景
TCGA数据分析揭示ZDHHC15/22在神经胶质瘤中特异性高表达，而ZDHHC2在乳腺癌中显著下调。目前靶向策略包括：广谱抑制剂2-溴棕榈酸（2-BP）阻断ZDHHC活性；APT1抑制剂ML348调节RAS膜定位；PPT1抑制剂DC661通过溶酶体途径诱导肝癌细胞死亡。值得注意的是，基于CRBN的蛋白降解嵌合体PCC16可特异性降解ZDHHC3，显著增强PD-1阻断疗效。

未来挑战与机遇
尽管棕榈酰化研究取得进展，仍存在酶特异性识别机制不清、动态修饰检测技术局限等问题。深度解析ZDHHC底物谱系、开发亚型选择性抑制剂，以及探索棕榈酰化与琥珀酰化/磷酸化的crosstalk，将为肿瘤精准治疗开辟新途径。