综述：揭示NGLY1在细胞稳态及相关疾病中的作用

这篇综述系统阐述了NGLY1（肽-N-糖苷酶）通过内质网相关降解（ERAD）途径调控蛋白质稳态（proteostasis）的核心机制，及其在自噬、氧化应激（Nrf1通路）、线粒体功能中的多效性作用，为神经退行性疾病、癌症等治疗提供新靶点。

　　

Protein domains of NGLY1
人类NGLY1基因编码的645个氨基酸蛋白包含三个关键结构域：N端PUB结构域（介导与去泛素化酶相互作用）、中央TG催化结构域（负责N-糖链切除）和C端PAW结构域（参与底物识别）。这种高度保守的分子结构使其成为ERAD途径中不可或缺的"分子剪刀"。

The effect of NGLY1 on cellular homeostasis
作为ERAD系统的核心执行者，NGLY1通过双重机制维持细胞稳态：一方面，其糖苷酶活性直接清除错误折叠糖蛋白的N-糖链，促进泛素-蛋白酶体系统（UPS）降解；另一方面，通过激活转录因子NFE2L1（Nrf1）调控300余种靶基因，协调氧化应激反应与线粒体生物合成。研究发现，NGLY1缺失会导致异常骨形态发生蛋白（BMP4）在内质网累积，触发未折叠蛋白反应（UPR），进而破坏溶酶体-自噬通路的动态平衡。

NGLY1-related disorders and therapeutic approaches
NGLY1功能缺陷与多种疾病密切相关：在先天性糖基化障碍中表现为运动失调与无泪症；在帕金森病等神经退行性疾病中，其介导的α-突触核蛋白清除障碍导致神经元死亡；而在肝癌中，NGLY1过表达通过NF-κB通路促进肿瘤转移。当前治疗策略聚焦于小分子激活剂开发（如N-乙酰半胱氨酸）和基因疗法（AAV载体递送），动物实验显示可部分逆转模型小鼠的线粒体功能障碍。

Conclusion and perspectives
最新研究揭示了NGLY1作为细胞稳态"守门人"的全局调控作用，特别是其通过非经典途径激活NFE2L1的分子机制。未来研究需解决三个关键问题：NGLY1在不同组织中的特异性底物谱、其PAW结构域与膜转运蛋白的相互作用机制，以及基于冷冻电镜的催化动态过程解析。这些突破将为开发精准干预策略提供理论依据。