木犀草素通过靶向TRPC6通路拮抗阿昔替尼诱导的小鼠肾损伤机制研究

【编辑推荐】本研究针对抗肿瘤药物阿昔替尼（Axitinib）引发的剂量限制性肾毒性（蛋白尿、肾小球硬化）展开机制探索。研究人员通过动物实验证实阿昔替尼通过上调瞬时受体电位通道6（TRPC6）表达，导致足细胞滤过屏障核心蛋白（nephrin/podocin/podocalyxin）丢失，而天然黄酮类化合物木犀草素（Luteolin）能稳定结合TRPC6并逆转其病理效应。该发现为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关肾损伤防治提供了新靶点和干预策略。

　　

抗肿瘤药物在延长患者生存期的同时，其副作用往往成为临床治疗的"双刃剑"。阿昔替尼（Axitinib）作为第二代血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），虽在多种实体瘤治疗中表现突出，但高达23%的患者会出现蛋白尿，严重者可进展为肾衰竭。这种剂量限制性毒性迫使患者减量甚至停药，但背后的分子机制始终是未解之谜。更棘手的是，目前临床缺乏特异性防治手段。与此同时，自然界中的黄酮类化合物木犀草素（Luteolin）因其多靶点调控特性，在糖尿病肾病中展现出肾脏保护作用，这为探索TKI肾毒性干预提供了新思路。

为破解这一难题，川北医学院的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究中，首次揭示了阿昔替尼通过激活TRPC6-Ca²⁺信号轴导致足细胞损伤的分子机制，并发现木犀草素能特异性阻断该通路。研究人员采用C57BL/6小鼠构建阿昔替尼肾损伤模型（50 mg/kg/day腹腔注射），通过病理学检测、蛋白质印迹和分子对接等技术，系统评估了木犀草素（100 mg/kg/day灌胃）的干预效果。

Animals
实验选用6周龄雄性C57BL/6小鼠，设立对照组、阿昔替尼组、阿昔替尼+木犀草素组及木犀草素单药组，建模周期7天。

Luteolin reduces axitinib-elevated urinary protein and creatinine levels in C57BL/6 mice
阿昔替尼处理显著升高小鼠尿蛋白（3.2倍）和血肌酐水平（1.8倍），而木犀草素联用组这些指标恢复近正常。病理染色显示阿昔替尼组肾小球基底膜（GBM）增厚、足突融合，胶原沉积增加38%，木犀草素则有效缓解这些病变。

分子机制层面
阿昔替尼使足细胞关键蛋白nephrin、podocin和podocalyxin表达降低40-60%，同时TRPC6表达上调2.1倍。使用TRPC6特异性抑制剂SAR7334可部分逆转上述蛋白异常，提示TRPC6是核心调控靶点。分子对接显示木犀草素与TRPC6结合能达-8.5 kcal/mol，通过氢键和疏水作用稳定结合于TRPC6通道孔区。

Discussion
该研究首次阐明阿昔替尼通过TRPC6介导的钙超载破坏足细胞骨架稳态，诱发蛋白尿的级联反应：TRPC6上调→Ca²⁺内流增加→钙调磷酸酶（calcineurin）/NFAT通路激活→足突结构蛋白表达失调。木犀草素通过"分子胶"作用阻断TRPC6通道，维持滤过屏障完整性。这一发现不仅解释了TKI类药物常见肾毒性的共性机制，更将传统中药活性成分与现代靶点治疗理念相结合，为开发抗肿瘤辅助护肾药物提供了理论依据。鉴于TRPC6在多种肾病中的核心作用，该策略或可拓展至糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）等疾病的防治领域。