雷公藤甲素与雷公藤内酯A通过心脏离子通道蛋白介导的潜在心脏毒性机制研究

雷公藤作为传统中药虽具显著抗炎镇痛活性，但其心脏毒性限制了临床应用。本研究通过TCMSP数据库筛选38种雷公藤成分，聚焦17种萜类单体，结合分子对接（AutoDock）和全细胞膜片钳技术，首次揭示mairin和wilforlide A通过抑制hNav1.5/hERG离子通道（SCN5A/KCNH2编码）引发心肌细胞钙超载和CK-MB升高，为临床安全用药提供关键靶点。

　　

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）作为兼具药食两用价值的传统中药，其抗炎、免疫调节等功效在自身免疫性疾病治疗中备受青睐。然而，这种“双刃剑”植物在临床应用时频频引发心悸、心律失常等心脏不良反应，甚至导致患者被迫停药。更令人担忧的是，尽管雷公藤含有数百种活性成分，但究竟哪些成分“暗藏杀机”、如何“攻击”心脏，始终是未解之谜。这就像面对一个复杂的密码箱，科学家们亟需找到其中几把关键的“毒性钥匙”。

沈阳药科大学的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究，首次系统解码了雷公藤的心脏毒性密码。研究人员采用多学科交叉策略：通过TCMSP数据库结合OB≥30%、DL≥0.18标准筛选38种活性成分，锁定17种萜类单体；利用Swiss Target Prediction和GeneCards数据库预测靶点；采用AutoDock进行hNav1.5（电压门控钠通道α亚基）和hERG（快速延迟整流钾通道）分子对接；通过全细胞膜片钳记录离子电流；借助Fura2-AM荧光探针检测H9c2心肌细胞钙浓度；并建立小鼠急性毒性模型验证心率与CK-MB变化。

预测雷公藤潜在心脏风险成分
研究通过TCMSP数据库筛选出38种符合药代动力学标准的活性成分，其中17种萜类单体被确定为潜在毒性候选。分子对接显示所有萜类均可与hNav1.5/hERG结合，结合能存在显著差异。

离子通道是雷公藤萜类成分的潜在靶点
GO富集分析发现，1774个预测靶点中离子通道相关基因显著富集。特别值得注意的是，hNav1.5（SCN5A编码）和hERG（KCNH2编码）这两个与心脏电活动密切相关的通道蛋白成为核心靶标。

分子对接与膜片钳验证
mairin和wilforlide A表现出最强的通道抑制效应：使hNav1.5峰值电流降低62.3%，并改变其稳态失活曲线；同时使hERG尾电流幅度下降58.7%，延迟整流钾外流受阻。这种“双通道阻断”效应可能引发动作电位时程延长，为临床观察到的心律失常提供机制解释。

细胞与动物水平验证
在H9c2细胞中，50μM mairin处理24小时使细胞内钙浓度升高2.1倍，细胞活力下降至对照组的63.2%。小鼠实验中，mairin组心率降低21.4%，血清CK-MB水平升高至正常值的3.2倍，直接证实其心脏毒性。

这项研究不仅首次明确雷公藤甲素（mairin）和雷公藤内酯A（wilforlide A）是导致心脏毒性的“罪魁祸首”，更揭示其通过干扰hNav1.5/hERG离子通道稳态的分子机制。该发现为临床监测雷公藤用药风险提供了特异性生物标志物（如CK-MB），并为设计低毒性雷公藤衍生物指明方向——未来或可通过修饰这些萜类单体的羟基等关键基团，降低其对离子通道的亲和力。正如研究者所言，这项成果“为平衡雷公藤疗效与毒性搭建了关键桥梁”。