LRRK2激酶抑制剂MLi-2通过恢复纹状体神经保护通路治疗帕金森病突变小鼠

来自澳大利亚的研究人员针对帕金森病(PD)相关LRRK2突变导致的纹状体纤毛缺失问题，通过实验性抑制剂MLi-2开展干预研究。该团队发现3个月的MLi-2饮食干预可恢复突变小鼠纹状体胆碱能/PV中间神经元及星形胶质细胞的原发性纤毛形成，重建Hedgehog信号通路，并促进GDNF/NRTN等神经营养因子表达，最终改善黑质多巴胺神经元再生标志物。这项研究首次证明LRRK2驱动的纤毛缺陷在神经元中具有可逆性，为早期靶向治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了帕金森病(PD)相关LRRK2激酶突变如何通过破坏纹状体神经元的"天线"——原发性纤毛(primary cilia)，切断关键的Hedgehog(Hh)信号传导。研究人员给携带致病突变的小鼠投喂实验性LRRK2抑制剂MLi-2三个月后，惊喜地发现这些精密细胞器在纹状体胆碱能中间神经元、PV阳性中间神经元以及星形胶质细胞中重新生长出来。更令人振奋的是，随着这些"信号接收器"的修复，依赖纤毛传导的Hh信号通路被重新激活，促使神经元恢复分泌两种重要的生存因子——胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和神经调节蛋白(NRTN)。

研究团队还观察到，MLi-2治疗显著增加了纹状体区域多巴胺神经元纤细分支的密度，同时降低了黑质区多巴胺神经元中与应激相关的Sonic Hedgehog(Shh) RNA表达。特别值得注意的是，在人类PD患者运动障碍严重程度相关的脚桥核胆碱能神经元中，纤毛同样获得再生。这些发现生动诠释了LRRK2突变导致的纤毛缺陷在成熟神经元中并非不可逆转，为帕金森病的早期精准干预点燃了新希望。