综述：混合物毒性风险评估中化学物质相对效价的影响因素

这篇综述深入探讨了生理基于动力学（PBK）模型在预测化学混合物中相对效价（REP/RPF/TEF）的应用价值，重点分析了剂量、物种、终点选择、个体差异和化学结构对PA-N-氧化物（PA-N-oxides）效价的影响，为减少动物实验的新方法学（NAMs）提供了重要案例。

　　

引言

现代食品链中常涉及结构相似的化学物质混合暴露，如二噁英、全氟烷基物质（PFAS）和吡咯里西啶生物碱（PAs）及其N-氧化物（PA-N-oxides）。风险评估通常采用毒性当量概念，通过相对效价（REP）将混合物暴露量转化为参考化合物的等效量。REP的确定需基于反映关键毒性的实验数据，但物种差异、剂量选择和个体变异性等因素可能显著影响其准确性。

新方法学的应用

传统体内实验难以揭示剂量、物种和个体差异对REP的影响，而生理基于动力学（PBK）模型结合体外数据（NAMs）成为解决方案。以PA-N-oxides为例，其毒性依赖于还原为母体PAs后形成的活性吡咯中间体。PBK模型通过模拟母体PA的血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0-24h）和最大浓度（C_max），量化了PA-N-oxides的REP值。例如，大鼠模型中，riddelliine-N-oxide的REP_{RIDO to RID}为0.67，与体内DNA加合物数据（0.64）高度吻合，验证了PBK模型的可靠性。

剂量的影响

PBK模拟显示，REP随剂量变化显著。高剂量下，riddelliine-N-oxide的REP_{RIDO to RID}为0.67，而低剂量时升至0.78并趋于稳定。这种差异源于N-氧化物还原和母体PA清除的动力学饱和效应：高剂量时，N-氧化物还原效率下降，而PA清除加速，导致REP降低。

物种差异

比较大鼠和人类的senecionine-N-oxide数据发现，REP_{SENO to SEN}在低剂量下分别为0.84和0.89，差异较小。PBK模型成功预测了物种间REP的一致性，支持其在跨物种外推中的应用价值。

终点选择的影响

以senecionine-N-oxide为例，基于AUC_0-24h的REP为0.88，而基于吡咯-蛋白加合物的REP为0.61。PBK模型分析表明，高剂量下谷胱甘肽（GSH）耗竭导致PA的直接毒性增强，而低剂量时两种终点REP趋于一致，支持AUC_0-24h作为低剂量风险评估的可靠指标。

个体变异性

通过蒙特卡洛模拟，riddelliine-N-oxide的REP_{RIDO to RID}在人群中呈现0.71-0.97的分布范围（均值0.87），反映了代谢酶活性差异的影响。风险评估中可采用95百分位数（0.97）作为保守估计。

化学结构的作用

不同PA-N-oxides的REP差异显著（0.43-0.92），与酯键类型（单酯/双酯）和空间构型（7R/7S）密切相关。例如，开放双酯结构的lasiocarpine-N-oxide REP仅为0.43，而环状双酯的retrorsine-N-oxide达0.92。

对其他化合物组的启示

二噁英的REP可能因同类物动力学相似而稳定，但PFAS因多受体作用机制复杂，更适合“分类法”而非REP评估。研究强调，REP应基于与人类毒性相关的终点，并在低剂量下测定以避免动力学饱和干扰。

讨论

PBK模型整合了毒代动力学与毒效动力学差异，克服了传统方法的局限性。未来需针对不同化合物特性定制模型，并验证其在复杂混合物风险评估中的普适性。这一方法为减少动物实验和提升风险评估精准度提供了新范式。