腺苷-A2AR信号通路通过代谢重编程肿瘤相关巨噬细胞驱动非小细胞肺癌交叉耐药

本研究揭示了化疗耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过腺苷（Ado）/A2AR/mTORC信号轴发生代谢重编程，导致免疫治疗交叉耐药的新机制。研究人员开发了新型A2AR抑制剂DL082，联合抗PD-L1抗体显著抑制耐药肿瘤进展，为克服NSCLC治疗耐药提供了新靶点。

　　

肺癌是全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占绝大多数。尽管免疫检查点抑制剂（ICBs）如抗PD-L1抗体带来了治疗突破，但化疗耐药后的患者往往对后续免疫治疗也产生抵抗，这种"交叉耐药"现象成为临床难题。中山大学的研究团队发现，化疗耐药的NSCLC肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）异常增多，同时伴随腺苷（Ado）的累积。通过构建紫杉醇耐药的小鼠模型和患者样本分析，研究人员揭示了Ado通过激活A_2AR受体，触发PKA/mTORC信号通路，重编程TAMs代谢，使其高表达IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶1）消耗色氨酸，最终导致T细胞功能衰竭的完整机制。基于这一发现，团队开发了新型A_2AR选择性抑制剂DL082，动物实验证实其与抗PD-L1联用可显著抑制耐药肿瘤生长。该研究发表于《Drug Resistance Updates》，首次阐明Ado-TAM轴在交叉耐药中的核心作用，为逆转NSCLC治疗抵抗提供了新策略。

研究采用紫杉醇诱导建立LLC1小鼠肺癌耐药模型，通过流式细胞术（FACS）和免疫组化（IHC）分析TME免疫细胞浸润；利用CRISPR-Cas9技术构建基因敲除细胞系；采用代谢组学和磷酸化蛋白质组学解析信号通路；通过患者组织样本验证临床相关性；最后进行新型抑制剂DL082的药效学评价。

TAMs在化疗耐药NSCLC中异常积累
紫杉醇耐药模型显示，耐药肿瘤中TAMs显著增多而T细胞减少，患者化疗后样本也呈现相同趋势，提示TAMs可能介导免疫抑制。

Ado/A_2AR信号驱动TAMs代谢重编程
耐药肿瘤细胞高表达CD39/CD73导致Ado累积。机制研究表明，Ado通过A_2AR激活PKA/mTORC通路，促使TAMs代谢转向色氨酸分解，其产生的犬尿氨酸进一步抑制T细胞功能。

靶向干预逆转交叉耐药
新型A_2AR抑制剂DL082可阻断上述过程。联合抗PD-L1治疗在耐药模型中实现协同抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率达68.5%，显著优于单药组。

讨论部分指出，该研究首次阐明化疗耐药通过Ado-TAM轴导致免疫治疗交叉抵抗的机制，突破传统认为两种耐药独立的认知。临床前数据支持A_2AR抑制剂联合免疫治疗的转化价值，尤其对化疗失败后免疫治疗无效的患者具有重要指导意义。研究同时提出TAMs代谢重编程作为耐药生物标志物的潜在价值，为NSCLC精准治疗提供新思路。