综述：病毒与非病毒载体在基因治疗中的现状与临床前景

这篇综述系统梳理了基因治疗中病毒载体（LV/Ad/AAV）和非病毒载体（LNP/GalNAc）的最新进展，涵盖29种已获批病毒疗法和6种非病毒疗法，重点探讨了载体设计、临床转化挑战及针对遗传病、癌症等疾病的治疗策略，为基因治疗领域提供了全面的技术路线图和发展方向。

　　

病毒与非病毒载体在基因治疗中的现状与临床前景

摘要

基因治疗通过纠正或替换缺陷基因为人类疾病治疗带来革命性突破。载体技术作为核心工具，可分为病毒载体（如LV、Ad、AAV）和非病毒载体（如LNP、GalNAc）。过去二十年，已有35种载体疗法获批，其中29种为病毒载体，6种为非病毒载体。本文详细解析了各类载体的生物学特性、临床应用及未来挑战。

载体递送系统概述

基因治疗载体需满足四大要素：特定基因装载能力、易包装生产、复制缺陷安全性以及高效转导能力。病毒载体利用天然感染机制，而非病毒载体通过化学合成实现基因递送。不同给药途径（全身注射vs局部注射）直接影响疗效与毒性，例如眼内注射仅需低剂量即可避免全身免疫反应。

病毒载体的临床突破

慢病毒(LV)
作为逆转录病毒家族成员，LV可整合至宿主基因组实现长效表达。11种获批LV疗法中，8种为CAR-T细胞疗法（如Kymriah），3种用于造血干细胞移植（如Zynteglo治疗β-地中海贫血）。但整合突变风险仍需警惕，Skysona治疗中曾出现7例血液肿瘤病例。

腺病毒(Ad)
Ad载体以其高转导效率著称，但强免疫原性限制了应用。中国批准的Gendicine（2003年）是全球首个商业化基因药物，通过p53基因治疗头颈癌。当前Ad临床试验多聚焦癌症疫苗开发，如针对COVID-19的Sputnik Light疫苗。

腺相关病毒(AAV)
AAV因低免疫原性和组织特异性成为明星载体。里程碑疗法包括：Luxturna（2017年首款视网膜疾病基因药）、Zolgensma（2019年SMA疗法）和全球首例双AAV耳聋基因治疗（2022年）。但基因装载量限制（<4.7kb）促使开发重叠/反式剪接等双载体策略。

非病毒载体的崛起

脂质纳米粒(LNP)
2018年获批的Patisiran开创了LNP递送siRNA先例，用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性。Intellia公司的NTLA-2002进一步将CRISPR-Cas9 mRNA靶向递送至肝脏。

GalNAc偶联技术
通过肝细胞去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)靶向，已催生Givlaari（2019年急性肝卟啉症药物）和Inclisiran（2021年降胆固醇药）等产品。

现存挑战与未来方向

免疫原性
AAV高剂量给药的肝毒性、补体激活等问题亟待解决。预处理方案（如血浆置换）可降低抗体干扰。

递送效率
非病毒载体在肝外组织的靶向性不足，新型PLV和外泌体载体正在探索中。

精准调控
组织特异性启动子（如视网膜特异性RPE65启动子）和条件性表达系统将提升治疗安全性。

基因治疗已从单基因疾病拓展至癌症、神经退行性疾病等领域，载体技术的持续创新将推动个性化医疗时代的到来。