多组学网络毒理学揭示苯并[a]芘通过肠道菌群动态与孟德尔随机化调控卵巢癌的分子机制

本研究针对环境致癌物苯并[a]芘(BaP)诱发卵巢癌的机制空白，整合多组学网络、肠道菌群分析与孟德尔随机化技术，发现HSP90AA1(-11.7 kcal/mol)、AHR(-10.0)等11个核心靶点，揭示Faecalibacterium prausnitzii等菌群通过代谢物调控癌症通路，首次证实血清白蛋白(ALB)与卵巢癌风险负相关(HR=0.43)，为环境致癌机制提供新见解。

　　

环境污染物苯并[a]芘(BaP)作为多环芳烃(PAHs)的代表性物质，广泛存在于汽车尾气、烟草烟雾和烧烤食品中，其日均暴露量可达216±89 ng。尽管BaP与肺癌、乳腺癌的关联已被证实，但其在致死率居妇科恶性肿瘤首位的卵巢癌中的作用机制仍不明确。卵巢癌全球年新增病例达32万例，死亡率高达3.8%，而环境因素如PM_2.5、NO₂等与其发病显著相关。现有研究存在三大瓶颈：缺乏多组学系统整合、忽视菌群互作、以及环境暴露-宿主-菌群轴机制不清。

针对这些科学问题，南方医科大学第八附属医院的研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表创新性研究。通过ChEMBL/PharmMapper筛选靶点，结合Cytoscape构建蛋白互作网络(PPI)，采用CB-Dock 2进行分子对接，整合TCGA/CPTAC多组学数据，并运用scCancerExplorer单细胞分析及TwoSampleMR进行孟德尔随机化，同时通过gutMGene数据库解析菌群-宿主互作。

研究结果部分：
3.1 BaP诱导的卵巢癌相关靶点分析
从GeneCards和CTD数据库筛选出170个BaP-卵巢癌共同靶点，PPI网络显示TNF、ALB等节点具有高连接度。功能富集揭示这些基因主要参与细胞增殖、凋亡等过程，KEGG通路分析突出癌症相关通路如NF-κB信号。

3.2 分子对接验证
BaP与HSP90AA1结合能达-11.7 kcal/mol，与AHR为-10.0 kcal/mol，证实其可直接调控这些靶蛋白。

3.3 基因表达与预后
TCGA数据显示BCL2L1/CASP3在肿瘤中上调，ALB/MTOR下调(p<0.001)。生存分析显示AHR高表达患者预后更差(HR=1.17)。

3.4 单细胞表达谱
AHR/EGF在内皮细胞和增殖性T细胞中富集，而CYCS在CD8⁺ T细胞中显著降低，提示免疫逃逸可能机制。

3.5 孟德尔随机化
血清白蛋白(ALB)水平与卵巢癌风险呈负相关(HR=0.43, 95%CI:0.27-0.70)，在三个独立队列中验证。

3.6 肠道菌群作用
发现Faecalibacterium prausnitzii等菌群通过TLR4/MAPK14等靶点调控29种代谢物，影响1541个人类基因。

讨论部分创新性地提出"BaP-菌群失调-代谢紊乱"恶性循环假说：BaP通过耗损益生菌F. prausnitzii（产丁酸盐抑癌）和L. rhamnosus（激活cGAS/STING通路），同时促进致病菌F. nucleatum（通过HK2激活糖酵解）的增殖，形成促癌微环境。而ALB可能通过结合BaP降低其毒性，为预防提供新靶点。

该研究的临床转化价值显著：首次建立BaP暴露量与卵巢癌的多维度关联模型，发现CYCS在CD8⁺ T细胞中的特异性下调可作为免疫治疗新靶点，而血清ALB水平或成为预防性筛查指标。未来需在BaP暴露动物模型中验证菌群移植的干预效果，并开发AhR拮抗剂等靶向治疗策略。