甲氨蝶呤剂量依赖性治疗对类风湿关节炎患者肾功能的影响：一项为期3年的eGFR追踪研究

本研究针对低剂量甲氨蝶呤（LD-MTX）治疗类风湿关节炎（RA）的肾毒性争议，通过回顾360例患者3年随访数据，首次证实MTX剂量与估算肾小球滤过率（eGFR）下降显著相关（p<0.001），18 mg/周剂量阈值预测肾损伤敏感性达70.6%，为临床用药安全监测提供重要依据。

　　

类风湿关节炎（RA）作为一种以关节破坏为特征的自身免疫病，长期治疗面临药物安全性的严峻挑战。甲氨蝶呤（MTX）虽是临床首选的基础抗风湿药（DMARD），但其低剂量（≤25 mg/周）应用的肾毒性始终存在争议——既往研究或缺乏对照组，或未考虑叶酸补充的干扰。更棘手的是，MTX通过活性氧（ROS）和腺苷途径发挥免疫调节作用的机制，可能同时加剧肾脏氧化应激损伤。这种"治疗双刃剑"效应促使研究人员迫切需明确：在现代化疗方案下，MTX是否仍会导致RA患者肾功能进行性衰退？

为解答这一关键问题，国内研究团队开展了一项历时8年（2014-2022）的大规模回顾性研究，成果发表于《The Egyptian Rheumatologist》。研究团队系统分析了360例RA患者的电子病历数据，通过动态监测基线、1年和3年时的估算肾小球滤过率（eGFR）等指标，首次构建了MTX剂量与肾功能损害的量化关联模型。

研究方法上，团队采用多时间点纵向观察设计，核心数据包括：1）疾病活动度（DAS28评分）分层；2）MTX剂量分组（<10 mg、10-15 mg、>15 mg/周）；3）eGFR检测（CKD-EPI公式计算）；4）逻辑回归分析肾损伤预测因子。严格排除糖尿病、高血压等混杂因素，确保结果特异性。

研究结果揭示三大发现：

1. 整体肾功能衰退：eGFR从基线100.2±22.6 mL/min持续降至3年后的82±18.7（p<0.001），17例（4.7%）1年内出现肾损伤（eGFR<60）。
2. 剂量阈值效应：18 mg/周剂量对1年肾损伤预测敏感性达70.6%（p=0.102），15 mg/周对3年损伤敏感性提升至82.4%。
3. 关键风险因素：多元回归显示年龄（p=0.001）和MTX疗程（p=0.034）是eGFR下降独立预测因子，而剂量分组间无统计学差异（p=0.36），提示累积毒性更关键。

讨论部分指出，该研究首次在叶酸补充普及时代证实LD-MTX的肾毒性风险：即使<15 mg/周剂量仍可能导致eGFR年均下降6.1 mL/min，这种隐性损伤在传统肝功能监测中易被忽视。更值得注意的是，MTX与年龄的协同效应（OR=1.32）警示老年RA患者需特别警惕肾功能恶化。尽管敏感性分析显示剂量预测的p值未达显著水平（0.068），但82.4%的高敏感性提示15 mg/周可能成为临床警戒线。

这项研究从根本上改变了"LD-MTX肾安全"的传统认知，为临床实践提供三大指导：1）所有MTX治疗者应定期监测eGFR；2）老年患者需个体化剂量调整；3）18 mg/周可作为早期预警阈值。未来研究需进一步阐明MTX通过ROS/腺苷通路介导肾毒性的分子机制，为开发肾保护策略奠定基础。