孕期农药暴露与妊娠期糖尿病风险关联的毒理基因组学研究：基于法国Elfe队列的多源暴露分析

本研究针对妊娠期糖尿病(GDM)发病率上升与环境污染物关联不明的科学问题，通过法国Elfe出生队列（n=11,512），首次系统评估了居住环境、农业及膳食三种非职业性农药暴露源与GDM的关联。采用毒理基因组学方法筛选114种候选农药，发现农业暴露的myclobutanil（aOR=1.4）和膳食cypermethrin（aOR=1.2）增加GDM风险，而glyphosate（aOR=0.6）、epoxiconazole（aOR=0.6）和penconazole（aOR=0.8）呈现保护效应。该研究为环境内分泌干扰物影响糖代谢提供了新证据，对制定孕期环境健康政策具有重要价值。

　　

妊娠期糖尿病(GDM)作为妊娠期最常见的代谢异常之一，不仅增加巨大儿、先兆子痫等不良妊娠结局风险，更与后代肥胖、2型糖尿病(T2DM)等长期健康问题密切相关。近年来法国GDM发病率从2010年的7.2%激增至2021年的16.4%，这种快速增长难以仅用传统危险因素（如高龄、肥胖）解释。环境内分泌干扰物特别是农药的潜在作用引发关注，但现有证据有限且结论矛盾——三项既往研究中，仅农业健康研究(AHS)报告7种农药与GDM正相关，而加拿大MIREC队列和法属安的列斯TIMOUN队列却未发现显著关联。这种研究空白促使法国研究团队开展这项迄今最大规模的农药多源暴露评估。

法国国家健康与医学研究院等机构的研究人员利用全国性Elfe出生队列（2011年纳入18,042名产妇），通过创新的毒理基因组学方法，首先从比较毒理基因组数据库(CTD)筛选出与26个GDM相关基因（如CDKN2B、IRS1、LEP）存在互作的125种农药，结合文献补充最终确定114种候选农药。研究排除了糖尿病患者、农民及超城市化区域居民后，最终分析11,512名妇女数据（791例GDM）。通过三种互补的暴露评估方法：居住环境使用问卷（18种农药）、基于地理信息系统(GIS)的农业暴露模型（14种农药）和膳食农药残留估计（30种农药），采用多变量logistic回归分析暴露与GDM的关联。

研究结果部分，《背景与方法学创新》显示，团队首次将CTD数据库的基因-疾病互作数据与环境暴露评估结合，构建了覆盖农药-基因-GDM的完整证据链。《居住暴露无显著关联》发现自我报告的四种家用农药（除草剂、动物驱虫剂、飞虫/爬虫杀虫剂）均未显示统计学关联。《农业暴露的差异化效应》揭示：葡萄园常用杀菌剂myclobutanil使GDM风险增加36%（aOR=1.36, 95%CI:1.01-1.82），而除草剂glyphosate却表现出20%的风险降低（aOR=0.78,0.61-1.00）。《膳食暴露的复杂模式》显示：食用cypermethrin污染食物者风险升高52%（部分校正模型aOR=1.52），而epoxiconazole和glyphosate分别降低52%和44%；完全校正膳食模式后，epoxiconazole的保护效应仍显著（aOR=0.65）。《多源模型验证》证实这些关联的稳健性，特别值得注意的是glyphosate通过两种暴露途径均显示保护作用（膳食aOR=0.64；农业aOR=0.79）。

讨论部分重点解析了分子机制与公共卫生意义。cypermethrin可能通过上调CDKN2B基因（编码p15^INK4b/p16^INK4a蛋白）抑制胰岛β细胞增殖，这与小鼠模型中观察到的胰岛发育不良现象一致。myclobutanil则可能通过抑制法尼醇X受体(FXR)干扰糖脂代谢。而glyphosate的意外保护效应可能与激活IRS2/IRS4胰岛素受体和瘦素(LEP)通路有关——动物研究表明，这些通路激活可对抗胰岛素抵抗。研究同时指出epoxiconazole和penconazole的负关联可能存在反向因果偏倚，因GDM诊断后孕妇会调整饮食结构。

这项发表在《Environmental Research》的研究具有多重创新价值：首次系统评估多种生活场景的农药暴露，样本量是既往研究的9倍；采用毒理基因组学指导农药筛选，避免"大海捞针"式分析；发现myclobutanil等新型环境风险因子。尽管需进一步验证机制，但结果已为欧盟每年35万吨农药使用的安全评估提供了重要依据，特别是cypermethrin和myclobutanil的潜在 diabetogenic效应值得监管关注。未来研究应结合生物监测和孕早期膳食调查，以更准确评估暴露时序关系。