环状RNA BISC通过拮抗IGF2BP2介导的c-MYC翻译克服三阴性乳腺癌对BET抑制剂的获得性耐药

为解决三阴性乳腺癌(TNBC)对BET抑制剂(BETi)产生获得性耐药这一临床难题，研究人员发现环状RNA-BISC能特异性结合IGF2BP2蛋白，通过抑制c-MYC mRNA翻译有效逆转耐药性。研究通过RIP-Seq技术鉴定出含"CAC-linker-XGGX"特征基序的BISC，其与OTX-015联用可在耐药模型中实现显著肿瘤消退，为circRNA疗法开发提供新思路。

　　

溴结构域和超末端结构域(BET)蛋白家族是治疗三阴性乳腺癌(TNBC)等难治性肿瘤的重要靶点，但BET抑制剂(BETi)的获得性耐药问题严重制约临床疗效。最新研究发现，RNA结合蛋白IGF2BP2通过促进致癌基因c-MYC的翻译驱动耐药形成。由于IGF2BP2难以用小分子靶向，研究者采用RNA免疫沉淀测序(RIP-Seq)技术，捕获到具有独特"CAC-linker-XGGX"结合基序的环状RNA BISC。

这个分子"特工"能精准识别IGF2BP2（而非其家族成员IGF2BP1/3），像"分子海绵"般阻断其对c-MYC mRNA的调控。体外转录环化制备的BISC与临床阶段BETi OTX-015联用时，在耐药肿瘤模型中展现出"1+1>2"的协同效应——不仅显著抑制肿瘤生长，还避免了传统基因疗法的毒副作用。该研究为克服靶向治疗耐药性提供了新范式：利用circRNA的稳定性和特异性，靶向传统"不可成药"的RNA结合蛋白，开辟了RNA疗法的新战场。