二炔酮与环状β-酮酯多米诺反应选择性构建呋喃-3(2H)-酮并七至九元环的创新合成策略

本研究针对多环骨架高效构建的合成化学难题，开发了二炔酮(diynone)与环状β-酮酯(cyclic β-keto ester)的多米诺反应新体系。该工作实现了呋喃-3(2H)-酮并七至九元环的高立体选择性合成，为中环杂环化合物库的构建提供了原子经济性新路径，发表于《European Journal of Organic Chemistry》。

　　

在药物化学和材料科学领域，中环杂环骨架的精准构建一直是合成化学的重大挑战。传统方法往往面临步骤繁琐、产率低下和立体控制困难等问题，特别是七至九元环系因存在跨环张力更难合成。呋喃-3(2^H)-酮作为重要药效团，其与中环的并环结构在天然产物和生物活性分子中广泛存在，但现有合成策略普遍缺乏普适性和原子经济性。

针对这一科学瓶颈，研究人员发展了一种创新的多米诺反应体系。该研究以二炔酮和环状β-酮酯为关键底物，通过精确调控反应条件，实现了从简单前体一步构建复杂并环结构的突破。实验表明，该反应可高效选择性地生成呋喃-3(2^H)-酮并七元环（72%产率）、八元环（68%产率）或九元环（65%产率）产物，且所有产物均显示优异的立体选择性（dr >20:1）。机理研究表明，反应经历串联的Michael加成/环化/异构化过程，其原子利用率高达85%以上。

关键技术方法包括：1）采用核磁共振（NMR）和质谱（MS）追踪反应进程；2）通过X射线单晶衍射确定产物绝对构型；3）密度泛函理论（DFT）计算阐明反应能垒与选择性起源。

【反应优化】系统筛选溶剂、温度和催化剂组合，确定DMF为最佳溶剂，碳酸钾为最优碱，80℃下反应12小时可获得最佳收率。
【底物拓展】考察不同碳链长度（n=1-3）的环状β-酮酯，证实该策略对七至九元环均有良好兼容性，且芳基取代基电子效应对产率影响显著。
【机理验证】通过¹³C标记实验捕获关键中间体，结合DFT计算揭示反应遵循分步环化机制，其中八元环过渡态能垒最低（ΔG^?=23.4 kcal/mol）。

该研究不仅提供了中环杂环化合物的模块化合成新范式，其突出的原子经济性和立体控制能力更为绿色药物合成提供了重要参考。所发展的多米诺策略避免了传统方法中保护/脱保护步骤，将多步反应压缩为单锅转化，显著提升了合成效率。这项工作发表于《European Journal of Organic Chemistry》，被审稿人评价为"杂环合成领域的标志性进展"。