FcγRIIIa：CD8+ T细胞非经典共刺激分子的发现及其在抗病毒免疫中的调控机制

本研究首次揭示FcγRIIIa（激活型Fcγ受体）在病毒感染期间特异性诱导表达于CD8+ T细胞，通过协同TCR信号降低T细胞激活阈值，补偿终末效应T细胞共刺激分子（如CD27/CD28）的下调。该发现为免疫调节疗法提供了新靶点，对COVID-19、登革热等病毒感染的治疗具有重要启示。

　　

引言

Fcγ受体（FcγRs）是IgG抗体效应功能的核心介质，传统认为其仅表达于先天免疫细胞。然而，本研究颠覆了这一认知，发现CD8⁺ T细胞在病毒感染期间可特异性诱导激活型FcγRIIIa的表达，并揭示其作为非经典共刺激分子的独特功能。

FcγRIIIa在CD8⁺ T细胞的诱导表达

通过多色流式分析COVID-19和登革热患者外周血单核细胞（PBMCs），研究者发现稳态下T细胞几乎不表达任何FcγRs，但病毒感染后CD8⁺ T细胞显著上调FcγRIIIa（而非FcγRIIIb）。这一现象在FcγR人源化小鼠的SARS-CoV-2、登革病毒（DENV）和流感病毒感染模型中得到验证，且表达水平与疾病严重程度正相关。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，FcγRIIIa⁺ CD8⁺ T细胞呈现独特的短寿效应细胞（SLEC）表型，高表达颗粒酶（Gzmk/Gzmb）和NKG7，而记忆前体细胞标志物（如CCR7/IL7R）缺失。在LCMV急慢性感染模型中，FcγRIIIa⁺ 细胞富集于KLRG1⁺CD127^?的SLEC群体，且与抗原特异性无关。

分子机制：FcγRIIIa作为共刺激分子

不同于NK细胞，CD8⁺ T细胞缺乏FcRγ链，FcγRIIIa的表达依赖CD3ζ链形成异源二聚体。尽管单独交联FcγRIIIa无法激活T细胞，但其与TCR共刺激可显著增强IFNγ/TNFα分泌和脱颗粒（CD107a表达），并降低TCR激活阈值。在COVID-19患者中，岩藻糖缺失（afucosylated）的IgG免疫复合物通过FcγRIIIa协同抗原肽刺激，选择性提升CD8⁺ T细胞活化标志物CD69的表达。

病理与治疗意义

FcγRIIIa的动态表达与免疫反应进程同步：感染高峰期表达达峰，消退期下调。该机制可能补偿终末效应CD8⁺ T细胞中经典共刺激分子（CD27/CD28）的丢失，维持其细胞毒性。然而，在重症COVID-19等持续感染中，异常激活的FcγRIIIa⁺ T细胞可能导致免疫病理损伤。

结论

本研究揭示了FcγRIIIa在CD8⁺ T细胞中的免疫调节作用，为靶向FcγR-TCR交叉对话的疗法（如工程化抗体设计）提供了理论依据，尤其对控制病毒感染和自身免疫疾病具有潜在转化价值。